199496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szialocil-glicerolipidek előállítására

HU 199496 B

s, CH3COO-) ; 2,064 (3H, s, CH3COO-); 2,140 (3H, s, CH3COO-); 2,454 (1H, dd, J=4,8 és

12,8 Hz, H-3eq) ; 3,794 (3H, s, -COOCH3); 4,722 (1H, dd, J=2,6 és 12,5 Hz, H-9); 5,122 (1H, d, -CONH); 5,220—5,290 (2H, H-4, H-8); 5,378 (1H, dd, J=l,5 és 4,4 Hz, H-7).

d) 3-0-[Nátrium- [5-(acetil-amino)-3,5-didezoxi-alfa-D-glicero-D-galakto-2-nonulpirazonil] -onáto] -l,2-di(0-hexil)-sn-glicerin (7) előállítása

1,69 g (2,30 mmól) (5) képletű vegyületet feloldunk 3 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 11 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot és 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután Amberlit IRC-50 kationcserélő gyantával (Rohm et Hass Co.) pH-7 értékre semlegesítjük, a gyantát kiszűrjük és mossuk vízzel, majd az egyesített szűrletet oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az oszlop töltete 0,25—0,074 mm (60/200 mesh) szemcseméretű ODS 60A (YAMAMURA CHEMICAL LABORATORIES) az eluens víz, illetve metanol. A metanolos frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk és a maradékot liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 986,8 mg (1,72 mmól) (7) képletű vegyületet kapunk fehér por formájában. A kitermelés 74,8%.

A (7) képletű vegyület fizikai jellemzői: Rj=0,47; Merck HPTLC rétegen, kloroform, metanol és ecetsav 5:3:0,5 arányú elegyével kifejlesztve a kromatogramot.

[a]D=—1,96° (c—1,0; tetrahidrofurán). 'H-NMR-spektrum (500 MHz; D20; TS; 6): 0,880 (6H, t, J=6,6 Hz, -CH3 x 2); 1,340 (12H, s, -CH2- x 6); 1,580 (4H, m,-OCH2CH2- x 2); 1,691 (1H, t, J=12,5 Hz, H-3ax); 2,730 (1H, dd, J=4,8 és 12,5 Hz, H-3eq).

e) 3-0- [Nátrium- [5- (acetil-amino) -3,5-didezoxi-béta-D-glicero-D-galakto-2-nonulopirazonil] -onáto] -1,2-di (O-hexiI)-sn-glicerin (8) előállítása

1,15 g (1,56 mmól) (6) képletű vegyületet feloldunk 3 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 10 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután Amberlit IRC-50 kationcserélő gyantával az oldatot semlegesítjük, a gyantát kiszűrjük, majd mossuk vízzel, és az egyesített szűrletet oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az oszlop töltete 0,25— 0,074 mm (60/200 mesh) szemcseméretü ODS 60A (YAMURAMA CHEMICAL LABORATORIES), az eluens víz, illetve metanol. A metanolos frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk és a visszamaradó anyagot liofilizáljuk, aminek eredményeképpen fehér por formájában

748,0 mg (1,30 mmól) (8) képletű vegyületet kapunk. A kitermelés 83,8%.

A (8) képletű vegyület fizikai jellemzői: R/=0,54; a kromatogramot Merck HPTLC rétegen, kloroform metanol és ecetsav 5:3: :0,5 arányú elegyével fejlesztjük ki.

[a]p°=—32,4° (c=0,97; tetrahidrofurán).

‘H-NMR-spektrum (500 MHz; D20; TSP;. 4

5

Ô) : Q.880 (6H, s, CH3 x 2); 1,330 (12H, s, -CH2- x 6); 1,660 (4H, s, -OCH2CH2- x 2);

l, 626 (1H, t, J=12,8 Hz, H-3ax); 2,057 (3H, s.CHjCONH); 2,408 (1H, dd, J=4,8és 12,8 H^ H-3eq).

2. példa

a) 3-0-Benzil-l,2-di(0-decil)-sn-glicerin (9) előállítása

13,6 g (74,7 mmól) 3-O-benzil-sm-glicerint ((1) képletű vegyület) feloldunk 20 ml vízmentes N.N-dimetil-formamidban, az oldatot metanolos jégfürdővel hűtve hozzáadunk 8,96 g (224,1 mmól) 60%-os nátrium-hidridet, majd 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután beadagolunk 66,4 g decil-bromidot vagy 300,22 mmól decil-kloridot és az elegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután celit rétegen szűrjük, mossuk dietil-éterrel, majd a szürletet és a mosófolyadékot egyesítve, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot újra feloldjuk dietil-éterben, mossuk 0,1 N sósavval és 2,5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék tisztítását oszlopkromatográfiával végezzük, adszorbensként kovasavgélt (Kieselgél 60; Merck), eluensként pedig hexán és etil-acetát 50:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott termék tömege 33,5 g, és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint decil-bromidot tartalmaz. A terméket a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül debenzilezzük.

b) l,2-Di(0-decil)-sn-glicerín (10) előállítása

33,5 g (9) képletű vegyületet, amely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint decil-bromidot is tartalmaz, feloldunk 450 ml etil-acetátban, hozzáadunk 3,5 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort, és az elegyet 4 napon át hidrogéngáz áramban keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel (Kieselgél 60; Merck) töltött oszlopon, eluensként kloroformot alkalmazva kromatografáljuk. Az így kapott tisztított terméket petroléterből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 26,2 g (70,31 mmól) (10) képletű vegyületet kapunk. A két reakciólépésre számított összesített kitermelés 94,1%.

A (10) képletű vegyület fizikai jellemzői: [a]p0==—11'7° (c=l,l; CHCI3) 'H-NMR-spektrum (500 MHz; CDCI3; TMS; 6): 0,880 (3H, t, J=7,0 Hz, -CH3); 0,884 (3H, t, J=7,0 Hz, -CH3) ; 1,200—1,400 (28H,

m, -CH2- x 14); 1,500—1,600 (4H, m, -OCH2CH2- x 2); 3,400-3,750 (9H, m, -CH2- -CH(0-CH2-)-CH2(0-CH2-)).

c) 3-0- [Metil-[5-(acetil-amino)-4,7,8,9-tetra(0-acetil)-3,5-didezoxi-alfa-D-glicero-D-galakto-2-nonulo-pirazonil] -onáto] -1,2- -di(0-decil)-sn-glicerin (11) és a (12) képletű vegyület előállítása

4,0 g elporított 4 nm molekulaszita, 1,65 g (6,5 mmól) higany(II)-cianid és 2,35 g

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65