199492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor elleni platina komplexek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199492 B formában, akkor ezek -a termékek elkülöníthetők a következőképpen: először a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, ezután a maradékot összekeverjük egy olyan oldószerrel, amelynek nincs káros hatása az előállítani kívánt vegyületre, ekkor végbemehet a termék kikristályosodása, és ha ez történik, akkor kiszűrjük; alternatív módon úgy járhatunk el, hogy a kapott oldatot különböző kromatográfiás módszerekkel, így például oszlopkromatografálással, például egy abszorpcióra képes gyantát, így például a Diaion CHP-20P vagy Sephadex márkanevű gyantát, vagy pedig egy ioncserélő gyantát használva tisztítjuk, a kívánt terméket kapva. A Bl. és B2. reakcióvázlatok értelmében kiindulási anyagként használt (VIII) általános képletű komplexeket előállíthatjuk az (V) általános képletű komplexeknek egy bázissal, 'gy egy alkálifém-hidroxiddal (például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) vagy egy bázisos gyantával végzett kezelés útján. Egy így kapott (VIII) általános képletű vegyület ezután egy (IX) vagy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatható az Al. és A2. reakcióvázlatok szerinti reagáltatások kapcsán ismertetett módszerekhez hasonló módon. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kiváló tumor-elleni hatásúak és ez a hatás összemérhető vagy jobb a cisplatin és a carboplatin hatásával, illetve hatásánál. Teljesen meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásosak a cisplatinnal szemben rezisztens egér leukémia L1210 törzs ellen. Továbbá lényeges előnyük, hogy meglepően csekély a mellékhatásuk, például renális toxicitásuk és csontvelő-szupreszsziójuk, ugyanakkor igen nagy a vízoldékonyságuk, ami megkönnyíti beadásukat. A találmány szerinti komplexek vizsgálata esetében alkalmazott tumor-törzsekről ismeretes, hogy modellként hasznosíthatók a humán gyógyászatban potenciálisan felhasználható vegyületek kikísérletezésénél. Bár a beadás módját illetően nincs különösebb korlátozó tényező, mint tumor-elleni hatású vegyületeket a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű platinakomplexeket előnyösen parenterálisan, például injekció formájában adjuk be. A dózis a beteg korától, testsúlyától és állapotától, továbbá a tumor típusától és súlyosságától függően változhat általában azonban előnyösnek tartjuk felnőtteknek napi 10 mg és néhány g közötti hatóanyagmennyiség beadását, általában többszöri beadással. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az ezekben a példákban használt kiindulási anyagok előállítását a referenciapéldákban ismertetjük. A kísérleti példában néhány találmány szerinti vegyület biológiai hatását mutatjuk be. 9 1. Példa Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklöhexán) - -platina (II)-2-oxo-azetidin-4,4-di karboxilát 28°C-on 2 g cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II)-dinitrát 80 ml vízzel készült szuszpenzióját egy éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson közel 45 ml térfogatra bepároljuk. Ekkor a koncentrátumhoz hozzáadunk 1 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-nátriumsót. Ezt követően az így kapott keverék pH-értékét 6,1-re beállítjuk vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd jeges hűtés közben 2 órán át keverést végzünk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd kis mennyiségű vízzel és dietil-éterrel mossuk. így 0,58 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,9—1,1 (4H, m); 1,3—1,45 (2H, dublett-szerű); 1,8—1,9 (2H, dublett-szerü) ■ 2,1—2,3 (2H, m); 3,74 (2H, s). 2. Példa Cisz-diamin-platina (II)-2-oxo-azetidin-4,4 -dikarboxilát 347 mg cisz-diamin-platina (II)-dinitrát 5 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadjuk 200 mg, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-nátriumsó 5 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérskleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd kis mennyiségű vízzel és dietil-éterrel mossuk. így 219 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amelyet további tisztításnak vetünk alá vízből végzett átkristályosítás útján. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 3,76 (2HÎS). 10 3. Példa Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina (II)- (1-metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát) Az 1. példában ismerteit módszerhez hasonló módon 0,399 g cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (Il)-dinitrátból s 0,2 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-nátriumsóból 0,09 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz; D20, delta, ppm): 0,9—1,2 (4H, m); 1,4 (2H, dublett-szerű); 1,85 (2H, dublett-szerű), 2,2 (2H, széles s-szerü); 2,80 (3H, s); 3,63 (2H, s). 4. Példa Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - platina (II) - ( 1,3-dimeti!-2-oxo-azetidin-4,4- -dikarboxilát) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
