199492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor elleni platina komplexek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

0,3 g cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-dihidroxi-platina(II) 10 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 0,2 g 1,3-dimetil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav 5 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a vizet a reakcióelegyből csökkentett nyomáson lehajtjuk, majd a maradékot acetonnal összekeverjük a kristályosodás megindítása céljából. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd acetonnal mossuk. így 0,31 g mennyiségben a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt azután feloldjuk vízben, majd a kapott oldatot Sephadex LH-20 márkanevű gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként vizet használva. így 0,17 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,9—1,2 (4H, m); 1,38 (2H dublett-szerű); 1,54 és 1,59 (együtt 3H, mindkettő d, J=7 Hz); 1,85 (2H, dublett-szerű); 2,74 és 2,75 (együtt 3H, mindkettő s); 3,61 és 3,64 (együtt 1H, mindkettő q, J=7 Hz).

5. Példa

Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina (II)-2-oxo-pirrolidin-5,5-dikarboxilát

866 mg cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)-dinitrát 70 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 440 mg, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-oxo-pirrolidin-5,5-dikarbonsav-nátrium' sót, majd az így kapott reakcióelegyet 26°C-on tartjuk 7 órán át. Ezt követően a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. így 219 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályok alakjában. A szűrletet ezután 40 ml-re betöményítjük csökkentett nyomáson végzett bepárlás útján, majd a koncentrátumot 26°C-on állni hagyjuk. A képződött kristályokat ezután az előbbiekben említett módon kezeljük, amikor további 170 mg mennyiségű cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (2-70 MHz, D20, delta, ppm): 0,87—1,23 (4H, m); 1,32—1,48 ( 2H, m); 1,81 — 1,95 (2H, m); 2,15—2,30 (2H, m); 2,31 (2H, t, J=7,9 Hz) ; 3,14—3,32 (2H, m). Infravörös abszorpciós spektrum (továbbiakban: IR-spektrum)

(KBr, vmajt, cm-'): 1709, 1671, 1630.

6. Példa

Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina(II)- (3-izopropil-2-oxo-azetidin - -4,4-dikarboxi!át)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 707 mg cisz-(transz-(L)-l,2- -diamino-ciklohexán)-platina (II) -dinitrátból és 400 mg 3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilátból 260 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,79 (3H, d, J=6,6 Hz); 0,79—1,05 (2H,

11

m); 1,0—1,2 (2H, m); 1,16 (3H, d, J= =7 Hz); 1,3—1,45 (2H, m); 1,8—1,9 (2H, m); 2,1—2,35 (2H, m); 2,76 (3H, s);

3,05—3,2 (1H, m); 3,74 (lH,d, J=3,3Hz).

12

7. Példa

Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina(II)- ( 1 -metil-3-izopropil-2 - oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 1,3 g cisz-(transz-(L)-1,2- -diamino-ciklohexán)-platina (II)-dinitrátból és 780 mg l-metil-3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-nátriumsóból 660 mg menynyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,81 (3H, d, J=7 Hz), 0,9—1,2 (4H, m),

1,18 (3H, d, J=7 Hz), 1,35—1,45 (2H, m),

1.8— 1,95 (2H, m), 2,05—2,3 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,05—3,2 (1H, m), 3,51 (1H, d, J=4 Hz).

8. Példa

Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina (II) - ( 1 -(metoxi-metil) -2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 500 mg cisz-(transz-(L)-l,2- -diamino-ciklohexán) -platina ( II) -dinitrátból és 280 mg 1- (metoxi-metil )-2-oxo-azetidin-4,4- -dikarbonsav-nátriumsóból 200 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,85—1,2 (4H, m), 1,3—1,45 (2H, m),

1.8— 1,9 (2H, m), 2,1—2,3 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,76 (2H, s), 4,57 (2H, s).

9. Példa

Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina (II) - ( 1 - (2-metoxi-etoxi-metil) -2- -oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 300 mg cisz-(transz-(L)-1,2- -diamino-ciklohexán)-platina (II) -dinitrátból és 200 mg 1-(2-metoxi-etoxi-metil)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-nátriumsóból 135 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,9—1,2 (4H, m), 1,35—1,45 (2H, m),

1,8—1,9 (2H, m), 2,15—2,3 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,4—3,47 (2H, m), 3,6—3,65 (2H, m), 3,76 (2H, s), 4,66 (2H, s).

10. Példa

Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina (II)-(1 - (metoxi-metil)-3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 750 mg cisz-(transz-(L)-l,2- -diamino-ciklohexán) -platina (II) -dinitrátból és 500 mg 1-(metoxi-metil)-3-izopropil-2-oxo- azetidin - 4,4 - dikarbonsav - nátriumsóból

l OxJ

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8