199492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor elleni platina komplexek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199492 B lentkezhet izoméria, hogy a vegyületek egyes csoportjai aszimmetrikus szénatomokat tartalmazhatnak. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az individuális elkülönített izomereket, mind ezek elegyét. Az egyes izomerek előállíthatok sztereospecifikus szintézis-módszerekkel, vagy pedig az izomerek elegyeinek a technika állása szerint jól ismert módszerekkel való szeparálása útján. Az is jól ismert a szakember számára, hogy egyes izomerek hatékonyabbak, mint mások, és ez könnyen megállapítható egy adott izomerpár esetében szokásos laboratóriumi módszerekkel. A találmány szerinti eljárással előállított leginkább előnyös vegyületek a következők: 1.2- diamino-cikíohexán-platina(II) -2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát, különösen a cisz- (transz-(L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát izomer; 1.2- diamino-ciklohexán-platina ( II) - ( 1 -metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát), különösen a cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II)-(l-metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát) izomer; 1.2- diamino-ciklohexán-platina(II) -(1-metoxi-metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát), különösen a cisz- (transz- (L)-1,2-diamino-ciklo - hexán) -platina (II)- ( l-metoxi-metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát) izomer; 1.2- diamino-ciklohexán-platina (II) - ( 1 - (2-metoxi-etoxi) -metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát), különösen a cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) - ( 1 - (2-metoxi-etoxi) -metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxiIát) izomer; 1.2- diamino-ciklohexán-platina ( II) - ( 1-metil-3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát), különösen a cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) - ( 1 -metil-3-izopropil-2- -oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát) izomer; 1.2- diamino-ciklohexán-platina (II) -3- ( 1- (metoxi-metoxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il-acetát, különösen a cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)-{(3S,4R)-3-( (R)-l-(metoxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il}-acetát izomer; 1.2- diamino-ciklohexán-platina(II)-3-(l - (2- -metoxi-etoxi-metoxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4- -il-acetát, különösen a cisz-(transz-(L)-l,2- -diamino-ciklohexán) -platina (II) -{(3S,4R) -3-- ( (R) -1 - (2-metoxi-etoxi-metoxi) -etil ) -2-oxo-azetidin-4-il}-acetát izomer; 1.2- diamino-ciklohexán-platina (II) -3- (1 - (oktanoil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il-karboxi!át, különösen a cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina ( II)-{(3S,4S)-3-( (R) -1 - [oktanoil-oxi] -etil) -2-oxo-azetidin-4-il}-karboxilát izomer; és 1.2- diamino-ciklohexán-platina (II) -3- ( 1 - (tere-butil-dimetilszilil-oxi) -etil )-2-oxo-azeti din-4- -il-karboxilát, különösen a cisz-(transz-(L)-1,2-diamino-ciklohexán) - platina (II) - {(3S, 4S)-3-( (R)-l - [terc-butil-dimetil-szilil-oxi] -etil) -2:oxo-azetidin-4-il}-karboxilát izomer. A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú komplex előállítására jól ismert mód7 6 szerek valamelyikével állíthatók elő. Az ilyen előállítási módszerekre példaképpen az Ál., A2., Bl. és B2. reakcióvázlatokban bemutatott módszerekre utalunk. Ezekben a reakcióvázlatokban A, B, R1, R2, X és n jelentése a korábban megadott, míg M jelentése lúgos közeget képezni alkalmas fém, így például egy alkálifém, különösen fémnátrium vagy fémkálium. A kiindulási anyagként használt (V) és (VIII) általános képletű platinakomplexek jól ismert vegyületek. A (VII) és (IX) általános képletű mono- és dikarbonsavak, továbbá a (VI) általános képletű sók az 56—142259 számú japán közrebocsátási iratból (Kokai) ismertek. Az Al. reakcióvázlat értelmében valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, egy (la) általános képletű terméket kapva. Ezt a reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy valamely (VI) általános képletű sót — előnyösen mólekvivalensnyi mennyiségben vagy kis moláris feleslegben véve — adunk valamely (V) általános képletű komplexhez, előnyös vizes oldatban vagy vizes szuszpenzióban. Az A2. reakcióvázlat értelmében valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, egy (Ib) általános képletű terméket kapva. Ezt a reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy valamely (VII) általános képletű savat — előnyösen mólekvivalensnyi mennyiségben vagy kis moláris fölöslegben használva — és egy bázist (így például egy alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, vagy pedig egy bázikus gyantát) — előnyösen közel két mólekvivalensnyi mennyiségben használva — adunk valamely (V) általános képletű komplexhez, előnyösen vizes oldatban vagy vizes szuszpenzióban. Alternatív módon az Al. reakcióvázlat szerinti reagáltatást végrehajthatjuk úgy, hogy a (VI) általános képletű sónak megfelelő savat használjuk egy bázis jelenlétében, vagy az A2. reakcióvázlat szerinti reagáltatást végrehajthatjuk úgy, hogy (VII) általános képletű sav helyett egy megfelelő sót használunk, értelemszerűen ebben az esetben bázist nem használva. Mindkét reagáltatást előnyösen 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, bár a reakcióhőmérséklet nem túlságosan lényeges paraméter a találmány szerinti eljárás végrehajtása szempontjából. A szükséges reakcióidő széles határok között változhat, számos tényezőtől, így például a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően, általában azonban az Al. reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál 20 perc és 5 nap, míg az A2. reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál 20 perc és 20 nap között változhat. Ha a reakció befejezettnek tekinthető, a képződött csapadékot rendszerint szűréssel különítjük el. Ha azonban az előállítani kívánt termékek nem csapódnak ki kristályos 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
