199490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorálisan hatásos foszfonil-hidroxi-acil-prolin-származékok előállítására
HU 199490 B 6 A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és szárazra pároltuk. A maradékot vízben elkevertük, leszűrtük (Millipore), és liofilizáltuk, így 215 mg tömegű, fehér, szilárd (S) -1 - [6-amino-2-{ [hidroxi- (4-fenil-butil)-foszfinil] -oxi}-l-oxo-hexilJ-L-prolin-dilítiumsót kaptunk; [a]£2 =—41,4° (c = 1,15, metanol). TLC (szilikagél; izopropanol: koncentrált ammónia:víz, 7:2:1) R/= 0,33. 2. példa ( S )-1 - [6-Amino-2-{ [hidroxi-(4-fenil-butil )-foszfinil] -oxi)-l-oxo-hexil] -L-prolin a) (4-Fenil-butil)-foszfinsav 600 ml vízmentes etanolban szuszpendált 60 g (0,566 mmól) nátrium-hipofoszfit-hidráthoz hozzáadtunk 15 ml koncentrált kénsavat, 25,0 g (0,189 mmól) 4-fenil-l-butént és 3,0 g 2,2’-azo-bisz(izobutiro-nitril)-t. A kapott elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 6 órán át, hozzáadtunk még 2,0 g 2,2’-azo-bisz(izobutiro-nitril)-t, és további 16 órán át melegítettük visszafolyatás mellett. A lehűtött elegyet leszűrtük, és vákuumban bepároltuk. A maradékot 200 ml vízben szuszpendáltuk, 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd 2x200 ml etil-éterrel mostuk. A vizes fázist megsavanyítottuk koncentrált kénsavval, és extraháltuk etil-acetáttal. Az etil-acetát extraktumot telített nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk, így 34,5 g nyers (4-fenil-butil) -foszfinsavat kaptunk. Ezt a 34,5 g nyers savat 200 ml etil-éterben oldottuk, hozzáadtunk 26,3 g (0,174 mmól) 1-adamantán-amint 200 ml etil-éterben oldva. A fehér csapadékot összegyűjtöttük, etil-éterrel mostuk, vákuumban szárítottuk, és így 54,2 g tömegű, fehér, szilárd (4-fenil-butil)-foszfinsav-l-adamantán-aminsót kaptunk; olvadáspontja 192—200°C. Ebből az 1-adamantán-amin-sóból 10,5 g mennyiséget 150—150 ml etil-acetáttal és n sósavval ráztuk ki. Az etil-acetátos fázist mostunk n sósavval, majd telített nátrium-klorid oldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk, így 5,75 g tömegű, tiszta, színtelen, viszkózus olajformájú (4-fenil-butil)-foszfinsavat kaptunk. TLC (szilikagél; izopropanohkoncentrált ammónia:víz, 7:2:1) R, = 0,67. b) 1- [(S)-6-{ [Benziloxi-karbonil] -aminoj-2-( [hidroxi-(4-feni!-butil )-foszfinil [oxi] -1-oxo-hexiI] -L-prolin-benzil—észter-l-adamantán-aminsó 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,67 g (3,38 mmól) (4-fenil-butil)-foszfinsav és 1,0 g (2,14 mmól) 1-[ (S)-6-([benziloxi—karbonil] -amino}-2-hidr‘oxi-1 -oxo-hexil] - -L-prolin—benzil—észter-oldathoz hozzáadtunk 0,67 g (3,25 mmól) diciklohexil-karbodiimidetésO.l g dimetil-amino-piridint.majd szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában kevertük. 2 óra múlva az elegyet leszűrtük, etil-acetáttal hígítottuk, majd sorba mostuk 5%- 4 5-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagél rétegen leszűrtük (SiliCar CC7, 10 g), eluálószerként 1:1 arányú aceton és hexán elegyet használtunk. A terméket tartalmazó frakciókat ezután összegyűjtöttük, és bepároltuk, így 1,42 g tömegű, színtelen, olaj formájú 1-[(S)-6-{[benziloxi—karbonil] -amino}-2-[[(4-fenil-butil)-foszfinil]-oxi}-1-oxo-hexil]-L-prolin - ben - zil—észtert kaptunk. TLC (szilikagél; aceton .-hexán, 1:1) Rf = 0,18. Az előzőekben készített benzil—»észterből 1,42 g-ot oldottunk 10 ml dioxánban, majd 6 ml vízben oldott 0,5 g (2,34 mmól) nátrium-perjodátot adtunk hozzá, és kevertük szobahőmérsékleten 16 órán át. A narancssárga elegyet ezután kiráztuk etil-acetáttal és 1 %-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal. Ezután a szerves fázist mostuk vízzel, híg nátrium-hidrogén-szulfit oldattal, telített nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A nyersterméket kevés, körülbelül 5 ml, etil-acetátban oldottuk, körülbelül 20 ml etil-éterrel hígítottuk és 4 ml etil-éterben oldottuk 0,34 g (2,25 mmól) 1-adamantán-amint adtunk hozzá. A fehér csapadékot összegyűjtöttük, etil-éterrel mostuk, vákuumban szárítottuk, és így 1,5 tömegű, fehér, szilárd 1 - [ (S) -6-{ [benziloxi-karbonil] -amino}-2-{ [hidroxi- (4-fenil-butil)-foszfinil] -oxi}-1 -oxo-hexil] -L-prolin-benzil-észter-l-adamantán-aminsót kaptunk; olvadáspontja 129—140°C. TLC (szilikagél; ecetsav:metanol:metilén-klorid; 1:1:20) Rf = = 0,24 (szabad sav). c) (S)-l-[6-Amino-2-[ [hidroxi-(4-fenil-bu til )-foszf inil] -oxi}-1-oxo-hexil] -L-prolin Ab) pontban készített 1-adamantán-amin-sóból 0,8 g (0,98 mmól) mennyiséget 20— 20 ml etil-acetáttal és n sósavval ráztuk ki. Az etil-acetátos réteget n sósavval, majd telített nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot 8,0 ml metanolban oldottuk, hozzáadtunk 0,1 g 10% palládium tartalmú szénkatalizátort, és hidrogén-atmoszférában kevertük 1,5 órán át. Az elegyet ezután Celiten leszűrtük, és szárazra pároltuk. A maradékot vízben oldottuk, és polikarbonát szűrőn szűrtük és nyomokban lévő diciklohexil-karbamid eltávolítására. Az oldószer elpárologtatósával 0,41 g tömegű, fehér, szilárd (S) -1 - [6-amino-2-{ [hidroxi- (4-fenil-butil)-foszfinil] -oxi}-1-oxo-hexil] -L-prolint kaptunk; olvadáspontja 160—175°C acetonitrilben való eldőrzsőlés után. A terméket víz és acetonitril elegyből átkristályosítva olvadáspontja 187— 192°C (bomlik); [a]22 = —46,4° (c = 5,05, metanol). TLC (szilikagél; izopropanol: ammónia-víz, 7:2:1) R, = 0,24. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
