199490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorálisan hatásos foszfonil-hidroxi-acil-prolin-származékok előállítására
7 HU 199490 B 8 3. példa 1000 darab tablettát készítettünk a következő alkotórészekből: (S) -1 - [6-amino-2-{ [hidroxi- (4-fenil-butil) -foszfinil] -oxi}-1 -oxo-hexil] -L-prolin 100 mg kukoricakeményítő 50 mg zselatin 7.5mg Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 mg magnézium-sztearát 2,5 mg A megfelelő mennyiségű anyagokat összekevertük, először az (S)-l-[6-amino-2-][hidroxi- (4-fenil-butil) -foszfinil] -oxi}-1 -oxo-hexil] - -L-prolint és a kukoricakeményítőt a zselatin vizes oldatával. Ezt a keveréket szárítottuk, és finom porrá őröltük. Ezután az Avicelt és a magnézium-sztearátot kevertük hozzá granulálással. A keverékből ezután tablettázó készülék segítségével 1000 db tablettát préseltünk, mindegyik tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmazott. 4. példa 1000 darab tablettát készítettünk a következő alkotórészekből: (S) -1 - [6-amino-2-{ [hidroxi- (4-fenil-butil) -foszfinil] -oxi}--1-oxo-hexil]-L-prolin 100 mg Avicel 100 mg hidroklórtiazid 12,5mg tejcukor 113 mg kukoricakeményítő 17,5 mg sztearinsav 7 mg------ÍT5'Ü mg A megfelelő mennyiségű (S)-l-[6-amino-2-( [hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfinil] -oxi}-l - -oxo-hexil]-L-prolint, az Avicelt és a sztearinsav egy részét összegyúrtuk. Az összegyűrt anyagot megőröltük, szitán átszitáltuk, majd összekevertük a hidroklórtiaziddal, a tejcukorral, a kukoricakeményítővel és a maradék sztearinsavval. A keverékből tabletta nyomó készülékkel 350 mg-os, kapszulaformájú tablettákat készítettünk. A tabletták két fél részre osztásához bemetszést készítettünk. 5. példa Az (1) képletű hatóanyagot a 4 452 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert hatóanyagokkal összehasonlítva in vivo vizsgáltuk öntudatuknál lévő, normális vérnyomású patkányoknál. Intravénásán beadott angiotenzin 1 vérnyomás növekedést idézett elő, annak következtében, hogy az angiotenzin átalakító enzim hatására angiotenzin Il-vé alakult. Az ACE gátlást az mutatta, hogy a hatóanyaggal való kezelés után az angiotenzin 1 vérnyomásnövelő hatása csökkent. Az in vivo vizsgálati eljárást részletesebben Rubin és munkatársai írják le, a J. Pharm. Exp. Therap., Vol. 204, 271—280 (1978) kiadványban megjelent „SQ 14,225 (D-3-merkapto-2-metil-propanoiI-L-prolin), új. orális hatású angiotenzin I átalakító enzim gátlószer" című cikkben. A következőkben bemutatásra kerülő táblázatokban ismertetjük azokat az összehasonlító eredményeket, amelyeket az (I) képletű hatóanyag orális és intravénás adagolásával értünk el. Az adatokat úgy választottuk meg, hogy a vizsgált hatóanyagok ekvimoláris mennyiségeit tartalmazzák, a molekulatömeg különbségek okozta eltérések kiküszöbölésére. Az angiotenzin 1 vérnyomásnövelő hatásának gátlását a hatóanyaggal való kezelés előtt beadott angiotenzin 1 által okozott vérnyomásnövekedés százalékában fejeztük ki, és a hatóanyag beadását követő három órán keresztül szabályos időközökben mértük. Az ezalatt az idő alatt megfigyelt maximális százalékos gátlást adtuk meg a táblázatban 0—100 közötti százalék értékben. Az eredményeket minden hatóanyagra legalább négy patkányon végzett kísérlet eredményeink középértékében adtunk meg. Azoknál a hatóanyagoknál, amelyeket több, mint egy adaggal vizsgáltunk, megfigyelhető volt, hogy a beadott hatóanyag mennyiségének növelése a gátlóhatás növelését eredményezte. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5
