199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B 56 (Merck, Kieselgel 60) készült oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot, majd kloroform/metanol, 50:1 elegyet használva. Azokat a frakciókat egyesítjük, melyek HPLC- nél (Lichrosorb RP-18, 4X300 mm, 50% acetonitril/puffer, pH=7) 6,1 perc retenciós időnél megjelenő anyagokat tartalmazzák. Az egyesített frakciókat bepároljuk, a bepárlási maradékot éterben eldörzsöljük, 236 mg kívánt terméket kapva. A kitermelés 68%-os. A termék kb. 25% A2 izomert tartalmaz szenynyezésként. Op.: 110°C (fokozatosan bomlik). IR, A-max (KBr): 1780, 1760, 1740, 1670, 1610, 1530, 1370, 1230, 1070, 1030 cm-1. UV, kmax (metanol): 268 (15000) nm (e). NMR,delta (CDC13): 1,51 (3H, d, J=6 Hz. CH-CHj), 2,04 (3H, s, COCH3), 2,08 (3H, s, COCH3), 3,03 és 3,60 (1,5H, ABq, J=18Hz, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH3), 6,17 (0,3H, s,-A2-H), 6,26 (1H, d, J= = 11 Hz, CH=CH-CH2), ppm. 54. példa A dlfenll-metll-7-amino-3- [( E)-3-acetoxi-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (XIII (E), R3=H, R4a=-CHPh2) előállítása: 2,7 g (5,8 mmól) difenil-metil-7-amino-3- - [(Z)-3-acetoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karboxilát és 720 mg (6 mmól) acetofenon 1 liter metanolban készült oldatához hozzáadunk 6 ml In sósavat. Az oldato^alacsony nyomású higanylámpával (2537 A, 6 W) 22 órán keresztül besugározzuk szobahőmérsékleten, kevertetés mellett, majd szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárijuk. Az oldószer elpárlása után,“ a maradékot 100 g szilikagélből (Merck Kieselgel 60) készített oszlopon kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. A frakciókat, melyek a vékonyréteg-kromatogramon R/=0,45 helyen elhelyezkedő anyagot tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot éterben eldörzsölve, 910 mg kívánt vegyületet nyerünk. A kitermelés: 34%-os. Op.: 157°C (bomlik). A később jövő frakciók tartalmazzák a vékonyréteg-kromatogramon Rp=0,40 helyen elhelyezkedő kiindulási Z izomer 583 mg-ját (22%) IR, A-TM* (KBr): 1760, 1730, 1710, 1360, 1240, 1210, 1090 cm"1. UV, kmax (metanol): 301 (15000) nm (e). NMR, delta (CDC13): 1,8 (2H, széles s, NH2), 2,02 (3H, s, COCH3), 3,56 (2H, s, 2- -H), 4,73 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 4,95 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,87 (1H, d, J=16 Hz, CH=CH-CH2), 7,05 (1H, s, CHPh), 7,3—7,6 (10H, m, Ph), ppm. Elemanalízis a C25H24N205S képlet alapján: számított: C: 64,64, H: 5,21, N: 6,03, S: 6,72%; mért: C: 64,28, H: 5,21, N: 5,88, S: 6,82%. 55 55. példa A difenil-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4- -il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [( E)-3-acetoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karboxilát (XIV, (E), *R2=CH3, R3=OCOCH3, R4a=-CHPh2) előállítása: 930 mg (2 mmól) difenil-metil-7-amino-3- - [ (E) -3-acetoxi-1 -propenil] -3-cefem-4-karboxilát és 954 mg (3 mmól) 1- [(Z)-2-(2-amb no-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetoxi] -benzotriazol 40 ml száraz dimetil-formamidban készült keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán át, és a keveréket szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldat bepárlásával kapott maradékot 40 g szilikagélből (Merck Kieselgel 60) készített oszlopon kromatografáljuk, kloroformmal, majd kloroform/metanol 1:1 elegygyel eluálva. A kívánt frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk. A maradékot éterben eldörzsölve 910 mg kívánt vegyületet kapunk. A kitermelés 70%-os. Op.: 110°C (fokozatosan bomlik). IR, ï-max (KBr): 1780, 1730, 1680, 1610, 1530, 1380, 1220 cm"1. UV, kmax (metanol): 297 (22000) nm (e). NMR, delta (CDC13): 1,99 (3H, s, COCH3), 3,56 (2H, s, 2-H), 4,04 (3H, s, OCH3), 4,52 (2H, d, J=6 Hz, a^CH-CHLj), 5,08 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,97 (1H, d-d, J=8 és 4,5 Hz, 7-H), 5,7—6,2 ( 1H, m, CH=CH-CH2), 6,83 (1H, s, tiazol-H), 6,96 (1H, s.CHPh), ppm. 56. példa A 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamldo] -3- [( E)-3-acetoxl-l -propenil] -3-cefem-4-karbonsav [la (E), R2=CH3, R3=OCOCH3) előállítása: 870 mg (1,34 mmól) difenil-metiI-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (E)-3-acetoxi- 1-propenil) -3-cefem-4-karboxilát és 0,8 ml anizol keverékét 2,4 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 15 percen keresztül. A reakciókeveréket az 52. példa A eljárása szerint dolgozzuk fel és tisztítunk, 429 mg kívánt vegyületet nyerve. A kitermelés 66%-os Op.: 180°C (fokozatosan bomlik). IR, a.max (KBr): 1770, 1730, 1670, 1630, 1530, 1370, 1240, 1030 cm"1. UV, Kmax (foszfátpuffer, pH=7): 231 (17000), 292 (26000) nm (e). NMR, delta (D20+Na2C03) : 2,20 (3H, s, COCH3), 3,75 (2H, s, 2-H), 4,10 (3H, s, OCH3), 4,57 (2H, s, CH2OAc), 5,32 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,88 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,9-6,3 (IH, m, CH= =CH-CH2), 6,73 (1H, d, J=16 Hz, CH=CH-CH2), 7,09 (1H, s, tiazol-H), ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
