199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B 57. példa Az l-acetoxi-etil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ ( E )-3- -acetoxi-1 -propenil] -3-cefem-4-karboxilát ( Ib (E) r2=ch3, r3=ococh3, R4=-CH(CH3)OCOCH3) előállítása: 241 mg (0,5 mmól) la (E) vegyület, ahol R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése acetoxicsoport 4 ml száraz dimetil-formamidban készült kevertetett oldatához 0—5°C hőmérsékleten hozzáadunk 140 mg (1 mmól) kálium-karbonátot és 336 mg (2 mmól) 1-acetoxi-etil-bromid 2 ml dimetil-formamidban készült oldatát 4 adagban, 15 perces időközökkel, és a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük további 1 órán keresztül. Miután etil-acetáttal hígítottuk, az oldatot vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 30 g-os szílikagéloszlopon (Merck, Kieselgel 60) kromatografáljuk, kloroformmal, majd kloroform/metanol, 50:1 eleggyel eluálva. A kloroform/metanol eluens kívánt frakcióit egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot éterrel eldörzsölve, 185 mg kívánt vegyülethez jutunk. A kitermelés 65%-os. Op.: 120°C (fokozatosan bomlik). IR, kmax (KBr): 1770, 1680, 1620, 1560, 1390, 1240, 1080, 1040 cm"1. UV, Ima, (metanol): 232 (18000), 295 (21000) nm (s). NMR, delta (CDCI3): 1,56 (3H, d, J=6 Hz, CH-CH3), 2,08 (6H, s, COCH3), 3,6 (3H, széles, s, 2-H), 4,06 (3H, s, OCH3) 5,07 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,39 (2H, széles, s, NH2), 5,7—6,4 (2H, m, CH= =CHCH2 és 7-H), 6,81 (1H, s, tiazol-H), ppm. 58. példa A difenil-metil-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il )-2-tr itil-oxi-imino-acetamido] -3- -klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (IV), R2a=tritil) előállítása: 6,71 g (10 mmól) (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-imino-ecetsav [R.Bucourt és munkatársai, Tetrahedron, 34, 2233 (1978)] és 1,53 g (11 mmól) 1-hidroxi-benzotiazol-monohidrát 50 ml tetrahidrofuránban készített keverékéhez 5°C hőmérsékleten hozzáadunk 2,06 g (10 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, és a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, leszűrve megkapjuk az aktív észter oldatát. 4,51 g (10 mmól) difenil-metil-7-amino-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid 50 ml etil-acetátban készített szuszpenzióját 3X10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot hozzáöntjük a fent említett aktív észter oldathoz Ó°C hőmérsékleten kevertetés közben. A keveréket hagyjuk 5°C hőmérsékleten álni 2 napon át. Bepárlás után a maradékot 100 g-os szilikagél oszlopon (szilikagéí 60) kromatografáljuk és az oszlopot kloroform/ /n-hexán 2:1 eleggyel eluáljuk. A kívánt ter- 30 57 méket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánban eldörzsölve 10,0 g kívánt vegyületet kapunk amorf por alakjában. 94%-os kitermelés. IR, Ka, (KBr): 1780, 1720, 1680, 1490 cm“'. UV, kmax (diklór-metán): 245 (23000) nm (e). NMR, delta (CDCI3) : 3,4 (2H, ABq, J=12 Hz, 2-H), 5,02 (1H, d, J=4 Hz, 6-H), 6,01 (1H, d-d, J=4 és 6 Hz, 7-H), 6,45 (IH, s, tiazol-H), 7,00 (1H, s, CHPh2), 7,1— 7,7 (40H, fenil-H), ppm. 59. példa A difenil-metil-7- [ (Z)-2-(2-trttil-amino--tiazol-4-il )-2-tritil-oxi-imino-acetamldo] -3- -(trifenil-foszfor-anílidén)-metil-3-cefem-4- -karboxilát (VII, R2a=tritll) előállítása: 9,9 g (9,3 mmól) difenil-metil-7- [ (Z) -2- -(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-imino-acetamido] -3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát és 11 g (73 mmól) nátrium-jodid 100 ml acetonban készített keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és 2X50 ml 10%-os nátrium-tioszulfát oldattal és vízzel mossuk. A reakciókeverékhez 3,93 g (15 mmól) trifenil-foszfint adunk, és 3 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. Bepárlás után a maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, a csapadékot kiszűrjük, 14,2 g foszfóniumsót nyerve. Ezt 100 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 50 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal mossuk, amíg a foszfónium só teljesen át nem alakul a kívánt vegyületté. amit vékonyréteg-kromatográfiával állapítunk meg vékonyréteg-kromatográfia: Merck szilikagél 60 F254; kloroform/metanol, 10:1). A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterben eldörzsölve, 12,0 g kívánt vegyülethez jutunk. A kitermelés 94%os. IR, Ka, (KBr): 1760, 1740, 1650, 1480 cm“1. UV, Xma, (diklór-metán): 310 (9200), 388 (6200) nm (e). 60. példa A difenil-metil-7- [ ( Z ) -2-( 2-tr itil-am ino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-imino-acetamido] -3- r [ ( Z ) -3-acetoxi-1 -propenil 1 -3-cef em-4-karboxilát (Vili, R2o=tritil, R*=OCOCH3) előállításai* 2,58 g (2 mmól) difenil-metil-7-[(Z)-2- - (2-tritil-amino-tiazol-4-il) -2-tritil-oxi-imino-acetamido] -3-(trifenil-foszforanilidén)-metil-3-cefem-4-karboxilát és 612.mg (3 mmól) acetoxi-acetaldehid [J.Corbet és C.Benezra, J.Org.Chem., 46, 1141 (1981)] 10 ml diklór-metánban készült keverékét egy éjszakán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 g-os szilikagél (Merck szilikagél 60) oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol/etil-acetát, 9:1 elegyet használva. A megfelelő frakciókat bepárolva, 1,0 g kívánt vegyületet kapunk. A kitermelés 45%os. 58 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
