199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására

HU 199484 B

Elemanalízis a C25H24N205S képlet alapján: számított: C: 64,64, H: 5,21, N: 6,03,

S: 6,90%;

mért: C: 64,79?’ H: 5,33, N: 5,89,

S: 6,94%.

51. példa

A difeniI-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ ( Z )-3- -acetoxi-l-propenil-3-cefem-4-karboxilát (XIV, R3=OCOCH3) előállítása:

2,32 (5 mmól) difenil-metil-7-amino-3- - [(Z)-3-acetoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karboxilát és 1,9 g (6 mmól) benzotriazol-l-il(Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetát 100 ml száraz tetrahidrofuránban készült keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán keresztül. Az oldószert elpárolva, a maradékot 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, telített nátrium-klorid oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, olajos maradékig pároljuk, amit 80 g szilikagélből (Merck, Kieselgel 60) készített oszlopon kromatografálunk, eluáláshoz kloroformot, majd 2% metanolt tartalmazó kloroformot használva. Az utóbbi eluenssel kapott azon frakciókat, melyek a kívánt terméket tartalmazzák egyesítjük, bepároljuk, a bepárlási maradékot éter/izopropil-éter elegyben eldörzsöljük, 1,97 g kívánt terméket nyerve. A kitermelés 61%-os.

Op.: 120°C (fokozatosan bomlik).

IR, A.max (KBr): 1780, 1730, 1670, 1610, 1530, 1370, 1220, 1030 cm“1.

UV, kmax (metanol): 286 (14000) nm (e). NMR, delta (CDC13): 1,97 (3H, s, COCH3), 3,42 (2H, s, 2-H), 4,02 (3H, s, OCH3), 5,15 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 6,03 (1H, d-d, J=4,5 és 9 Hz, 7-H), 6,27 (1H, d, J=11 Hz, CH=CH-CH2), 6,78 (1H, s, tiazol-H), 6,94 (1H, s, CHPh), 7,2—

7,6 (10H, m, fenil-H), 8,03, (1H, d, J=9 Hz, NH), ppm.

53

52. példa

A 7- [(Z)-2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(Z)-3-acetoxi-l-propenil] - -3-cefem-4-karbonsav (la, R2=CH3, R3= =OCOCH3) előállítása:

A) XIV vegyületből, ahol R3 jelentése acetoxicsoport:

1,88 g (2,9 mmól) difenil-metil-7- [ (Z)-2- -(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(Z)-3-acetoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karboxilátból, 3 ml anizolból és 9 ml trifluor-ecetsavból készített reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 10 percen keresztül, majd 5 ml térfogatra pároljuk. 50 ml éterrel és 100 ml izopropil-éterrel hígítjuk, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, 1,5 g nyers la trifluor-acetátot nyerve, ahol R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése acetoxicsoport. A nyersterméket 400 ml PrepPAK (Waters) töltetből készített oszlopon kroma-28

tografáljuk, eluensként vizet, majd 20%-os metanolt használva. A 20% metanolos frakciókat, a kívánt terméket tartalmazókat egyesítjük, bepároljuk, a kapott szilárd maradékot 100 ml metanolban oldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük és 10 ml térfogatra töményítjük. A lehűtött oldathoz hozzáadunk 200 ml' étert, a kapott csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson, foszfor-pentoxid felett szárítjuk, 939 mg kívánt termékhez jutva. A kitermelés 67%-os.

Op.: 160°C (fokozatosan bomlik).

IR, A.ma* (KBr): 1770, 1720, 1670, 1620, 1530, 1370, 1230, 1030 cm“1.

UV, A-max (föszfátpuffer, pH=7): 231, (17000), 284 (16000) nm (e).

NMR, delta (D20+NaC03): 2,22 (3H, s, COCH3), 3,47 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 3,76 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 4,13 (3H, s, OCH3), 5,39 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,36 (1H, d, J=ll Hz, CH=CH-CH2), 7,14 (1H, s, tiazol-H), ppm.

Ele.manalízis a C,8H,9N507S2.l/2 H20 képlet alapján:

számított: C: 44,07, H: 4,11, N: 14,28,

S: 13,07%;

mért: C: 44,29, H: 4,07, N: 13,98,

S: 13,03%.

B) VIII vegyületből, ahol R2“ jelentése metilcsoport, R* jelentése acetoxicsoport:

1,0 g (1,12 mmól) difenil-metil-7- ((Z)-2- (tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido-3- [ (Z) -3-acetoxi-1 -propemí] -metil-3-cefem-4-karboxilátot 5 ml 85%-os hangyasavban oldunk, és az oldatot 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. 0,1 ml sósavat adunk hozzá, és a kevertetést további 2 órán keresztül folytatjuk. A hangyasav felesleget elpárlással eltávolítjuk, a reakciókeveréket izopropil-éterrel kezeljük, lecsapva ezáltal a nyersterméket, amit szűréssel összegyűjtünk és kromatografálással tisztítunk, 154 mg kívánt terméket nyerve. A kitermelés 31%-os. A kapott termék azonos az A) eljárás termékével.

53. példa

Az l-acetoxi-etil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3- [ ( Z)-3- -acetoxi-l-propenilJ-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R2=CH3, R3—OAc, R4=-CHj(CH3)OCOCH3) előállítása:

362 mg (0,75 mmól) la vegyület — ahol R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése acetoxicsoport — 5 ml dimetil-formamidban készült hűtött, kevertetett oldatához hozzáadunk 312 mg (2,25 mmól) kálium-karbonátot és 501 mg (3 mmól) 1-acetoxi-etil-bromid 1,5 ml dimetil-formamidban készült oldatát három adagban, 15 perces időközönként, majd a reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertetjük. Miután 200 ml etil-acetáttal hígítottuk, az oldatot vízzel, és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 40 g szilikagélből

54

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65