199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
47 HU 199484 B 41. példa A difenil-metil-7-amino-3- [( E)-l-butenil]-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid (XIII, (E), R3=CH3, R4a=CHPh2) előállítása: 2,9 g (6,5 mmól) difenil-metil-7-amino-3- - [ (Z) -1-butenil] -3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid (6. példából) és 1,2 g (6,5 mmól) benzofenon 300 ml metanolban készült keverékét alacsony nyomású higanylámpával (2537 A, 6 W) 26 órán keresztül besugározzuk szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldószert szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet éterrel hígítjuk, 2,2 g kívánt termék válik ki, ami 10% Z izomert tartalmazó E izomer. A kitermelés 76%-os A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésnél. IR, knax (KBr): 1780, 1720, 1625 cm"'. UV, Kmax (metanol): 298 (10200) nm (e). NMR, delta (DMSO-d6): 0,97 (3H, t, J=7 Hz, CH3), 2,15 (2H, m, CH2CH3), 3,84 (2H, széles, s, 2-H), 5,15 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,30 (1H, d, J=5 Hz, 7-H), 6,65 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH=), 6,97 (1H, s, OCH), 7,45 (10H, s, fenil-H), ppm. HPLC (Lichrosorb. RP-18, 4X250 mm; acetonitril/foszfátpuffer, pH=7, 3:2, 2 ml/ /perc) retenciós idő: 5,1 perc, Z izomer; 6,7 perc, E izomer. 42. példa A difenil-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ ( E )-l - -butenil] -3-cefem-4-karboxilát (XIV (E), R2= =R3=CH3, R4a=CHPh2) előállítása: 1,97 g (4,3 mmól) nyers difenil-metil-7- -amino-3- [ (E) -1-butenil] -3-cefem-4-karboxilát-hidroklrid 30 ml etil-acetátban készített szuszpenzióját nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával rázatjuk élesen elkülönülő kétfázisú rendszert kapva. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 2,07 g (6,5 mmól) 1-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetoxi] -benzotriazolt. A keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán keresztül és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, toluol/éti 1- -acetát 2:1 elegyével eluálva. 1,58 g kívánt terméket kapunk; a kitermelés 61 %ös. IR, kmax (KBr): 1770, 1720, 1670 cm“1. UV, kmax (metanol): 279 (18800) nm (e). NMR, delta (CDC13+D20): 0,97 (3H, t, J= =7Hz, CH2CÜ3). 2,12 (2H, m, CH2CH3\ 3,52-(2H, s, 2-H), 4,00 (3H, s, OCH3), 5,10 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,93 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,7—6,3 (1H, m, =CH-CH2), 6,74 (1H, s, tiazol-H), 6,96 (1H, s, OCH), 7,25 (10H, s, fenil-H), ppm. 43. példa A 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [( E)-l -butenil] -3-cefem-4-karbonsav (Ea (E), R2=R3=Clt3) előállítása: 650 mg (1,1 mmól) difenil-metil-7- ( (Z) - -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (E)-l -butenil] -3-cefem-4-karboxilát, 3 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol keverékét 5°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, majd izopropil-éterrel hígítjuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, 3 ml hangyasavban oldjuk és 100 ml PrepPAK (Waters) töltetből készített oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk és 30%-os metanollal eluáljuk. Az eluátumot HPLC-vel vizsgáljuk, a kívánt frakciókat egyesítjük, betöményítjük és g fagyasztva szárítjuk, 277 mg kívánt terméket nyerve (az la 3-transz-butenil-cefalosporin- ahol R2=R3=CH3 — E izomer azonos a 15. példában leírttal). A kitermelés 59%-os. A termék tisztasága: 90%. Op.: >170°C (fokozatosan bomlik). IR, kmax (KBr): 1770, 1660 cm“1. UV, kmax (foszfátpuffer, pH=7): 232 (15700), 292 (22400) nm (e). NMR, delta (D20+NaHC03) : 1,18 (3H, t, J=7 Hz, CH2CH3), 2,30 (2H, m, CH2CH3), 3,83 (2H, s, 2-H), 4,15 (3H, s, OCH3), 5,37 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,92 (1H, d, J=5 Hz, 7-H), 5,9—6,4 (1H, m, =CHCH2), 5,66 (1H, d, J= = 16 Hz, 3-CH=), 7,18 (1H, s, tiazol-H), ppm. Elemanalízis a C,7H19N505S2.l/2 H20 képlet alapján: számított: C 45,73, H: 4,51, N: 15,69, S: 14,36%; mért: C: 45,63, °H: 4,28, N: 15,33, S: 14,27%. 44. példa Az l-acetoxi-etil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [( E)-l-butenil]-3-cefem-4-karboxiIát (Ib, (E), R2= =R3=CH3, R4=-CH2(CH3)OCOCH3) előállítása: 438 g (1 mfnól) Ib (E) vegyület — ahol R2 és R3 jelentése metilcsoport — és 207 mg (1,5 mmól) kálium-karbonát 10 ml dimetil-formamidban készült keverékét a 16. példában leírtak szerint 250 mg (1,5 mmól) 1-acetoxi-etil-bromiddal reagáltatjuk. 350 mg kívánt észtert kapva, mely azonos a 16. példa termékével. A kitermelés 67%-os HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%. Op.: 110—115°C. IR,kmax (KBr): 1760 (széles), 1670,1610cm“ UV, kmax (metanol): 232 (16600), 298 (9300) nm (e). 48 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
