199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására

HU 199484 B

50

NMR, delta (CDC13): 1,05 (3H, t, J=7 Hz, CH2CH3), 1,54 (3H, d, J=6Hz, CHCH3\

2,08 (3H, s, COCH3), 2,0—2,4 (2H, m, -CH2CH3),.3,57 (2H, s, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH3), 5,07 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,8 —6,3 (2H, m, 7-H és =CHCH2-), 6,86 (1H, s, tiazol-H), 6,8—7,1 (2H, m, OCH és 3-CH=), ppm. Elemanalízis a C2iH25N507S2X Xl/4 [(CH3)2CH]20 képlet alapján: számított: C: 49,21, H: 5,23, N: 12,75,

S: 11,68%;

mért: C: 49,44, H: 5,28, N: 12,24,

S: 11,70%.

45. példa

A 7-amîno-3- [( E)-l-propenil] -3-cefem-4- - karbon sav (XIH (E), R3=R4fl=H) előállítása:

1,2 g (5 mmól) 7-amino-3-[(Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karbonsav (4:1 arányú Z és E izomer) és 900 mg (5 mmól) benzofenon 1 ml 6n sósavat tartalmazó 600 ml metanolban készült oldatát alacsony nyomású higanylámpával (2537 A, 6W) szobahőmérsékleten besugározzuk 44 órán keresztül. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a bepárlási maradékot 200 ml 0,15 n sósav és 200 ml éter között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrlet kémhatását híg nátrium-hidroxid oldattal pH=3 értékre állítjuk be, és lehűtjük, hogy csapadék váljon ki. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és acetonnal mossuk 476 mg kívánt vegyület E izomerjét kapva. Op.: 245°C (fokozatosan bomlik). A szűrletet 30 ml térfogatra bepárolva újabb 195 mg csapadék válik ki, így az össztermék súlya 671 mg; a kitermelés 56%-os. A termék 5%nál kevesebb Z izomert tartalmaz.

IR, Xmax (KBr): 1800, 1620, 1540, 1420, 1360 cm-1.

UV, Xmax (foszfátpuffer, pH=7): 292 (15000) nm (e)

NMR, delta (D20+Na2C03) : 1,78 (3H, d, J=6 Hz, =CH-CH3), 3,62 (2H, s, 2-H), 5,03 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,3—

6,2 (2H, m, =CH és 7-H), 6,52 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH=C), ppm.

Elemanalízis a C10H12N2O3S.l/2 H20 képlet alapján:

számított: C: 48,18, H: 5,25, N: 11,24,

S: 12,86%;

mért: C: 47,88, H: 4,83, N: 10,79,

S: 12,83%.

46. példa

A 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-im ino-acetamido] -3- [ ( E )-1 -propenil ] -3-cefem-4-karbonsav (la, (E), R2=CH3, R3=H) előáll ítása-720 mg (3 mmól) XIII (E) 7-amino-3- -transz-propenil-származék — ahol R3 és R4° jelentése metilcsoport — és 504 mg (6 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 60 ml 50%-os

49

26

dimetil-formamidban készült oldatához kevertetés közben hozzáadunk 954 mg (3 mmól)

1- [(Z)-2-(2-amino-tiazol -4-il)-2-metoxi-imT- no-acetoxi]-benzotriazolt és 30 percen keresztül kevertetjük. 1,81 g (6 mmól) aktív észter további mennyiségét adjuk 4 adagban 30 perces időközönként a reakciókeverékhez. Tovább kevertetünk 2 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd a reakciókeveréket 300 ml PrepPAK-Clg (Waters) töltettel készített oszlopra visszük rá. Az oszlopot vízzel mossuk, és 10%-os, majd 20%-os metanollal eluáljuk. A 20% metanolos eluátum azon frakcióit, melyek az 5,57 perces HPLC retenciós idejű (Lichrosorb RP—18, 4X300 mm, mozgófázis: metanol/puffer, pH=7, 35:65) anyagot tartalmazzák, egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot metanolban oldjuk és az oldatot leszűrjük. A szűrletet 5 ml térfogatra pároljuk be és a betöményített anyagot éter/izopropil-éter elegyével elkeverjük, 805 mg kívánt terméket nyerve, a kitermelés 63%-os. HPLC szerint a termék tisztasága: 80%.

Op.: 180°C (fokozatosan bomlik).

IR, Xmax (KBr): 1770, 1670, 1630, 1540, 1380, 1040 cm"1.

UV, X„ax (metanol): 234 (17000), 293 (20000) nm (e).

NMR, delta (D20+Na2C03) : 1,93 (3H, d-d, J=6 és 1,5 Hz, =CH-CH3), 3,76 (2H, s, 2-H), 4,12 (3H, s, OCH3), 5,32 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,86 (1H, d, J= =4,5 Hz, 7-H), 5,8—6,3 (1H, m, =CH-CH3), 6,61 (H, d-d, J=16 és 1,5 Hz, CH=C), 7,13 (1H, s, tiazol-H), ppm. Elemanalízis a C16Hi7N5OsS2 képlet alapján: számított: C: 45,38, H: 4,05, N: 16,54,

S: 15,14%;

mért: C: 45,57, 45,41, H: 4,37, 4,29,

N: 15,94, 15,76, S: 13,90, 13,62%.

47. példa

Az 1 -acetoxi-eti 1-7- [ ( Z )-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-lmino-acetamido] -3- [(E)-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (lb, (E), R2= =CH3, R3=N, R4=-CH(CH3)OCOCH3) előállítása:

317 mg (0,75 mmól) transz-propenil-cefalosporin — la (E), ahol R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom — és 104 mg (0,75 mmól) kálium-karbonát 5 ml dimetil-formamidban készített kevertetett keverékéhez 0—5°C hőmérsékleten hozzáadjuk 167 mg (1 mmól) 1-acetoxi-etil-bromid 0,5 ml dimetil-formamidban készült oldatát és 5°C hőmérsékleten kevertetünk 15 percen keresztül. Üjabb 204 mg (1,5 mmól) kálium-karbonát és 334 mg (2 mmól) bromid .1 ml dimetil-formamidban készített oldatát adjuk két adagban, 15 perc időtartam alatt a reakciókeverékhez, hogy a reakció teljes legyen. A reakciókeveréket 5°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, majd 150 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot vízzel, nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, mag5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65