199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására

HU 199484 B

heterociklusos gyűrű. Nincs közlés vagy utalás olyan származékot illetően, mely a 3-as helyzetben telített vagy telítetlen propenilcsoporttal lenne szubsztituálva, illetve a 4- -karboxilcsoporton észterezett lenne, orális alkalmazás céljából.

F) Az 53 074. számú európai szabadalmi bejelentés általánosan foglalkozik nagyszámú (XXI) általános képletű 3-viniI-cefalosporin származékokkal, ahol RÍ„ jelentése a több kivitelezési mód egyikénél a (XXII) általános képletű csoport, melyen belül R3 jelentése többek között hidrogénatom, alkil-, vinil-, ciano-metil-csoport, oximvédő csoport, például tritilesöpört, stb. vagy (XIII) általános képletű csoport, melyen belül R| és R£ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, vagy együttesen 2—3 szénatomszámú alkiléncsoportot alkotnak és R| jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsóporiot védő csoport; R20 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsop'ortót védő csoport, például metoxi-metil-csoport; az R° jelentése a több kivitelezési mód egyikénél egy heteroatomot tartalmazó, 5—6 tagú heterociklusos csoporttal, például 2- vagy 3-piridil-, 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furil-csoporttal szubsztituált metilcsoport lehet; és R3 jelentése R4S020 általános képletű csoport, melyen belül R4 jelentése alkil-, trihalo-metil- vagy fenilcsoport, mely adott esetben szubsztituált. E vegyületek köztitermékként szolgálnak olyan vegyületek előállításánál, melyek a 3-as helyzetben -CH=C(R°)-SR általános képletű csoporttal szubsztituáltak. Ezekről a vegyületekről azt állítják, hogy antibakteriális hatásúak. Noha ez a szabadalom magába foglalja azt a lehetőséget is, hogy a közti termékben vagy a végtermékben R° jelentése nitrogént tartalmazó heterociklusos gyűrűvel szubsztituált metilesöpört (kialakítva egy heterociklusos csoporttal szubsztituált propenilcsoportot), de a megadott példákban csak olyan közti- és végtermék szerepel, ahol R° jelentése metilcsoport, továbbá úgy a köztitermékben, mint a végtermékben a propenilcsoportnak egy második szubsztituenst kell viselnie (-03SR4 vagy -SR csoport). Nem szerepel a szabadalomban orális céllal alkalmazandó észter.

G) Az 53 538. számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés többek között olyan (XXIV) általános képletű 3-vinil-cefalosporin származékokat ismertet, ahol n=0 vagy 1, R5 jelentése hidrogénatom, alkil-, vinil-, ciano-metil-csoport vagy oximvédő csoport és R3 jelentése halogéncsoport.

A találmány tárgya eljárás olyan új cefalosporinszármazékok előállítására, melyek potenciális antibakteriális szerek, és melyek némelyike szájon keresztül is alkalmazható.

Részletesebben, a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű — ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy triti lesöpört; R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú, el-nem-ágazó vagy elágazó alkil-3

csoport, 2—4 szénatomszámú alkenilvagy alkinilcsoport, (1—4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport, 3—6 szénatomszámú cikloalkil-( I—4 szénatomszámú)-alkil-csoport vagy 2—4 szénatomszámú a Ikanoi lesöpört;

R3 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomszámú alkilcsoport, 1—3 szénatomszámú alkoxiesoport vagy 2—3 szénafomszámú alkanoil-öxi-csoport; és R4 jelentése hidrogénatom vagy difenil-metil-, 1—6 szénatomszámú alkanoiloxi-(1—4 szénatomszámú)-alkil-, (1—4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-(l—4 szénatomszámú) -alkil-, gliciloxi-benzoiloxi-metil-, (1—6 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-gliciloxi-benziloxi-metil- vagy 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il-metil-csoport — vegyületek előállítására. A felsorolt vegyületek tautomer formákban létezhetnek — például a 2-amino-tiazolin-4-il 2-imino-tiazolin-4-il formája —, melyek szintén beletartoznak a találmány oltalmi körébe.

Amint a szerkezeti képleten ábrázoltuk, az (I) általános képletű vegyületek az alkoxi-imino-csoportot illetően „szün" vagy „Z" konfigurációjúak. Minthogy a vegyületek geometriai izomerek, néhány „anti" izomer szintén jelen lehet. A találmányban szereplő (I) általános képletű vegyületek legalább 90 százalékbean „szün" izomer formában vannak. Előnyösen az (I) általános képletű vegyületek „szün" izomer alakjában vannak, és „anti" izomert lényegében nem tartalmaznak.

Az alkoxi-imino-csoportból adódó geometriai izomerek mellett az (I) általános képletű vegyületek [és a (VIII), (XII), (XIII) és (XIV) általános képletű köztitermékek] a 3-as helyzetű propenilcsoport kettős kötéséből eredő geometriai izomereket — cisz és transz vagy Z és E — is alkothatnak. A találmány oltalmi körébe egyaránt beletartoznak a cisz („Z") és a transz („E") izomerek.

Azokat a savaddíciós sókat tekintjük gyógyászati szempontból alkalmazhatóknak, amelyekben az anion lényegesen nem növeli a só toxieitását, összeférhetők a szokásos gyógyászati vivőanyagokkal és alkalmasak szájon át vagy parenterálisan történő bejuttatásra. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sókat képeznek ásványi savakkal — például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsávval és kénsavval — szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal — például ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, borkősavval, hangyasavval, mandelsavval, aszkorbinsavval, almasavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval — és más olyan savakkal, melyeket a penicillin- és cefalosporin-kémiában alkalmaznak. E savak előállításánál a szokásos eljárásokat használjuk, belértve az (la) általános képletű vegyület és a sav egyenértéksúlynyi mennyiségeinek reagáltatását.

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3