199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B Azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol R4 jelentése hidrogénatom, gyógyászati szempontból alkalmazható fém- és aminsókat is képezhetnek, amelyeknél a kation lényegesen nem befolyásolja a só toxicitását vagy biológiai aktivitását. Ezek a vegyületek ugyancsak részét képezik a találmánynak. Az alkalmas fémsók közé tartoznak a nátrium-, kálium-, bárium-, cink- és alumíniumsók. Előnyösek a nátrium- és káliumsók. Az aminsókat olyan aminokkal képezzük, mint amilyeneket például a benzil-penicillinnel is alkalmazunk. A savas karboxilcsoporttal stabil sókat képeznek például a trialkil-aminok, mint amilyen a trietil-amin, prokain, dibenzil-amin, N-benzil-ß-fenetil-amin, 1-efenamin, N,N’-dibenzil-etilén-diamin, dehidro-abietil-amin, N-etil-piperidin, benzil-amin és a diciklohexil-amin. A fiziológiai körülmények között hidrolizálódó észterek elő-hatóanyagként szolgálnak, melyek a szervezetben antibiotikumokká hidrolizálódnak. Előnyösen szájon át adagoljuk őket, minthogy a hidrolízisük sok esetben főként az emésztő enzimek hatására játszódik le. Parenterális bejuttatást alkalmazhatunk, ha maga az észter aktív, vagy ha a vérben megtörténik a hidrolízis. Alkalmas R4 észterező csoport az acetoxi-metil, pivaloil-oxi-metil, 3-ftalidil, p-glicil-oxi-benzoil-oxi-metil, 5-metil-l,3-dioxa-cikIopent-4-én-2- -on-4-il-metiI, és más, a penicillin és cefalosporin-kémiából ismert észterező csoport. A legelőnyösebb észterek az 1-acetoxi-etil és a pivaloil-oxi-metil-észterek. Az orális vagy parenterális beadáshoz használt (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó készítményeket a szokásos módon készítjük el a gyógyszerészeiből ismert vivő- és kísérő anyagokkal. Lehetnek egységnyi dózisú alakban és többszörös dózist tartalmazó kiszerelésben. A készítmények lehetnek tabletta, kapszula, oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában. Készíthetünk hatóanyagot tartalmazó kúpokat is, a közeg a kúpok készítéséhez általánosan alkalmazott anyag lehet, például kakaóvaj vagy más zsírnemű anyag. A vegyületeket, ha kívánt, alkalmazhatjuk más antibiotikummal — cefalosporinokkal, penicillinekkel és aminoglükozidokkal — együtt is. Egységnyi dózisú- alakban a készítmény előnyösen 50—1500 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz. Az (1) vegyületek az orvos által megállapított dózisa függ a beteg súlyától, korától, a betegség jellegétől és súlyosságától. Felnőtt ember napi adagja általában 500—5000 mg, az adagolás módjától vagy gyakoriságától függően. Intramuszkulárisan vagy intravénásán általában 750—3000 mg-ot adunk be egy felnőtt embernek naponta, elosztott dózisokban. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, 5 4 acetil- vagy metilcsoport és R4 jelentése pivaloii-oxi-metil- vagy 1-acetoxi-etil-csoport. A legelőnyösebb vegyületeket az alábbiakban felsoroljuk, és példákban részletezzük az előállításukat, illetve jellemző tulajdonságaikat. Azok, amelyek a példákban nem szerepelnek, analóg módon könnyen elkészíthetők. I ) 7ß-.[ (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop- 1-en-1 -il]-3-cefem-4-karbonsav, 2) 1 -acetöxi-etil-7ß- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát, 3) piva!oil-oxi-metil-7ß- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino) -acetamido] -3-- [ (Z ) -prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát, 4) 7ß- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -prop-1 -en- 1-il]-3-cefem-4-karbonsav, 5) l-acetoxi-etil-7ß-[(Z)-2-(2-amino-tiazql-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(E)-prop-i'-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát, 6) pivaloil-goxi-metil-7ß- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-- [ (E)-prop-I-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát, 7) 7ß- [(Z)-2-(2-amino-tiazo!-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-but-l-en-1 -il] -- 3- cef em-4 - karbon s av, 8) acetoxi-metil-7ß- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z ) - -but-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát, 9) l-acetoxi-etil-7ß- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z) - -but-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát, 10) pivaloil-oxi-metil-7ß- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-- [(Z)-but-l-en-1-il] -3-cefem-4-karboxilát, II ) 4-glici!-oxi-benzoil-oxi-metil-7ß- [(Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z ) -but-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát, 12) 7ß-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -but- 1-en-1 -il] - -3-cefem-4-karbonsav, 13) acetoxi-metil-7ß- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E)-but-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát, 14) l-acetoxi-etil-7ß- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E)-but-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát, 15) pivaloil-oxi-metil-7ß- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-- [(E) -but- 1-en-1-il] -3-cefem-4-karboxilát, 16) 4-glicil-oxi-benzoil-oxi-metil-7ß- [ (Z) - -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [(E)-but-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,' 17) 7ß- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z) -pent- 1-en-l-il]-3-cefem-4-karbonsav, 18) l-acetoxi-etil-7ß- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-pent-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát, 19) pivaloil-oxi-metil-7ß- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-- [ (Z) -pent-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
