199482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-demetil-14-hidroxi-dihidromorfin-származékok előállítására
HU 199482 B Tíz óra forralás és kevertetés után az oldathoz jeges hűtés közben 10 ml etil-acetátot csepegtetünk, majd 100 ml telített ammónium-klorid-oldatot. A szervetlen sót kiszűrjük és meleg tetrahidrofuránnal mossuk. A tetrahidrofurános oldatot elválasztjuk és vákuumban pároljuk. A maradékot, valamint a vizes fázis kloroformos extrahálása után kapott anyagot egyesítjük és etanolból kristályosítjuk: 1,7 g; op.: 144—45°C. A PMR- és az MS-spektrumok megegyeznek a 4. példában leírtakkal. 5 8. ) N-aIlil-N-demetil-14-hidroxi-dihidro - morfin ((I) R,=CH2CH=CH2) 1,2 ml bór-tribromid (12 mmól) 50 ml száraz kloroformmal készült 0°C-ra hűtött oldatába kevertetés és nitrogén-átvezetés közben 2,0 g (5,8 mmól) N-allil-N-demetil-14-hidroxi-dihidrokodein 30 ml kloroformos oldatát csepegtetjük be 20 perc alatt, majd további 60 percet kevertetjük 0—5°C között. Ezután az oldatot 100 g jégre öntjük és a vizes fázis pH-ját 8,5—9,0-re állítjuk (cc. NH4OH). A kloroformos fázist elválasztjuk és a vizes fázist 3X20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfáttal), majd bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk: 1,2 g (62%) termék, op.: 200—202°C. PMR (CDCI3): 6,6—6,5 dd (H-1,2; 2H), 5,3— 4,85 m (allil-protonok), 4,60 d (H-5ß; 1H), 4,4—4,1 m (H-6ß; 1H) MS: m/e 329 (M+; 100), 288 (28) 9. ) N-(ciklopropil-metil)-N-demetil - 14 - -hidroxi-dihidromorfin ((1) R,=CH2C3H5) 1,8 g N-(ciklopropil-metil)-N-demetil-14- -hidroxi-dihidrokodeint (5 mmól) O-demetilezünk 1,2 ml (12 mmól) bórtribromiddal a 8. példában leírtak szerint. Kloroformos extrakció után a terméket acetonból kristályosítjuk: 1,45 g (85%), op.: 169—71 °C. PMR (CDCIj): 6,6—6,5 dd (H-1,2; 2H), 4,6 d (H-5ß; 1H), 4,3 (H-6ß; 1H), 1,8—0,5 m (ciklopropán-protonok) MS: m/e 343 (M+; 35), 302 (17) 10.) 3,6,14-trisz(0-acetil)-14-hidroxi - dihidromorfin 5,0 g (16,5 mmól) 14-hidroxi-dihidromorfint 100 ml frissen desztillált ecetsavanhidriddel 100°C-on kevertetünk 2 órán keresztül. Az ecetsavanhidridet vákuumban (~3 KPa) 4 lepároljuk és a maradékhoz jeget adunk. Külső hűtés mellett lúgosítunk (25%-os ammónia-oldattal, pH«9) és a kivált kristályos anyagot szűrjük és hideg vízzel mossuk. 5,8 g (83%) nyersterméket kapunk, amely VRK és PMR szerint tiszta. Alkoholból kristályosítható (op.: 186—88°C), de nagy a kristályosítási veszteség, ugyanis az anyag egy része dezacetileződik az alkoholos forralás közben. PMR (CDCIj): 6,8—6,65 dd (H-1,2; 2H), 5,8 m (H-6ß; 1H), 4,8 d (H-5ß; 1H), 4,2 d I (H-9a; 1H), 2,35 s (-N-Me; 3H), 2,3s (3-OAc; 3H), 2,15 s (14-OAc; 3H), 1,95 s (6-OAc; 3H), MS: m/e 429 (M+; 48), 387 (100) 6 11.) N-ciano-N-demetil-3,6,14-trisz(0-acetil)-14-hidroxi-dihidromorfin 3,0 g (7 mmól) 3,6,14-trisz(0-acetil)-14- -hidroxi-dihidromorfint 40 ml száraz kloroformban oldunk és hozzáadjuk 1,5 g bróm-cián (14 mmól) 20 ml kloroformos oldatát. 8 órás kevertetés 60°C-on, majd további 1,5 g bróm-cián (20 ml kloroformban) hozzáadása után újabb 8 órás kevertetés következik 60°C-on. Ezután vákuumban az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos fázist, vízzel, 1%-os sósavval és sós vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a kapott kristályos anyagot alkoholból kristályosítjuk: 2,6 g (86,4%); op.: 196—98°C. PMR (CDCI3): 6,9—6,75 dd (H-1,2; 2H), 5,85 m (H-6ß; 1H), 4,8 m (H-9a; 1H), 4,7 d (H-5ß; 1H), 2,3 s (3-OAc; 3H),2,2s (14-OAc; 3H), 1,9 s (6-OAc; 3H) MS: m/e 440 (M+; 8), 398 (79), 296 (100) 12.) N-demetil-14-hidroxi - dihidromorfin (Ri=H) 2,0 g előző példában előállított ciánamid-származékot 25 ml 10%-os sósavban szuszpendálunk, majd nitrogénátvezetés és kevertetés közben forraljuk. Az oldat lehűtésekor az N-demetil-14-hidroxi-dihidromc>rfin-klór - hidrát kiválik. Kiszűrjük és hideg vízzel mossuk. Olvadáspontja 334°C (bomlik, 320°C-nál lágyul). A kíórhidrátot vízben oldjuk, lúgosítjuk (pH.:«9; 25%-os ammónia-oldat) és a bázis kristályosodik. Olvadáspontja 257—59°C. PMR (DMSO-d6): 6,7—6,6 dd (H-1,2; 2H), 4,6 d (H-5ß; 1H), 4,1 m (H-6ß; 1H) 13.) N-allil-N-demetil-14-hidroxi-dihidromorfin I ((I) R,=CH2CH=CH2) 0,6 g (2 mmól) N-demetil-14-hidroxi-dihidromorfint 15 ml absz. dimetil-formamid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
