199481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridobenzoxadiazinok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 199481 B 10 magábanfoglaló heterocikluosos gyűrűt képvisel és R7 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azaz az.R5R6N-heterociklikus gyűrű a (VIII) általános képletnek felel még (ahol a piperazinil-gyűrű egy vagy több szénatomján helyettesítve is lehet és R70 jelentése kis szénatomszámú alkenilcsoport, adott esetben az előzőekben definiált módon* helyettesített kis szénatomszámú alkil- vagy fenil-alkil-csoport vagy valamely (II) általános képletű cspport, amelyben n értéke 0—4 és R® jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport). Ezeket a vegyületeket a megfelelő, R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és az R70 csoport bevitelére képes ágens reakciójával állítjuk elő. Ezt a reakciót — amely N-alkilezés vagy N-acilezés lehet — a következőképpen végezhetjük el. N-alkilezés. Valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4 és X jelentése a fent megadott és a pipe ráz in il csoport egy vagy több szénatomján helyettesítve lehet és a jelenlevő hidroxil- és/vagy karboxilcsoportok védettek lehetnek) (i) valamely (X) általános képletű vegyülettel (mely képletben Y jelentése kilépő csoport és R'° a fenti jelentésű) reagáltatunk; vagy (ii) R7 helyén R9CO-CH2-CH2- csoportot tartalmazó vegyü letek előállítása esetén, valamely (XI) általános képletű Michael-ákceptorral hozunk reakcióba (mely képletben R9 jelentése 1—2 szénatomszámú alkilcsoport) ; vagy (iii) R7 helyén metil- vagy szulfo-metil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén, formaldehiddel és hangyasavval vagy valamely alkálifém-biszulfittal reagáltatunk. N-acilezés Egy (IX) általános képletű vegyületet valamely (XII) általános képletű anhidriddel (mely képletben Z jelentése előnyösen 2 vagy 3 szénatomos alkilénlánc) reagáltatva R7 helyén HOOC-Z-CO- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A fenti reakciók után a védőcsoportot kívánt esetben eltávolíthatjuk. így pl. a kívánt vegyületet egy (IX) és (X) általános képletű vegyületet reakciójával állíthatjuk elő. Az Y helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (pl. klór-, brómvagy jódatom), aciloxi-csoport (pl. ac^toxi-csoport), kis szénatomszámú alkánszülfoniloxicsoport (pl. metánszulfoniloxi-csoport), arilszulfoniloxi-csoport (pl. p-toluol-szulfoniloxi-csoport) adott esetben nitrált fenoxicsoport (pl. fenoxi-, 4-nitro-fenoxi-csoport) vagy szukcinimidooxi- vagy ftálimido-oxi-csoport lehet. A (X) általános képletű vegyületekben jelenlevő aminocsoport kívánt esetben védve lehet pl. a (G) és (H) általános képletű vegyületeknél az R” szubsztituenssel kapcsolatban felsorolt valamely védőcsoporttal. A reakciót szükség esetén oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, N,N’-dimetil-n-propilén-karbamidot, dioxánt, tetrahidrofuránt, piridint stb. vagy két vagy több fenti oldószer elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra pl. trietil-amint, piridint, N,N-dimetil-anilint, 1,4- -diaza-biciklo [2.2.2] oktánt, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0.]undec-7-ént, nátrium-hidridet, alkálifém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat stb. alkalmazhatunk. A reakciót viszonylag tág hőmérséklet-tartományban végezhetjük el. Általában kb. 0— 180°C-on — előnyösen kb. 0—110°C-on — dolgozhatunk. 1 mól (IX) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1—4 mól — különösen előnyösen 1—2 mól — (X) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk. (X) általános képletű vegyületként pl. metil-jodidot, etil-jodidot, etil-bromidot, 1- -jód-butánt, 1-bróm-butánt, 1 -jód propánt, 2-jód-propánt, l-fluor-2-jód-etánt, l-jód-2- -metoxi-etánt, bróm-ecetsavat, allil-bromidot, ecetsav és hangyasav vegyes anhidridjét, ecetsavanhidridet, acetil-kloridot, propionsavanhidridet, propionil-kloridot, benzoesavanhidridet, benzoil-kloridot, klór-acetont, l-klór-2- -butanont, fenacil-kloridot, stb. alkalmazhatunk. Másik eljárás szerint a kívánt vegyületeket egy (IX) általános képletű vegyület és (XI) általános képletű Michael-akceptor reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót kívánt esetben oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, dioxánt, tetrahidrofuránt, metanolt, etanolt, propanolt, glikol-monometil-étert stb. vagy két vagy több fenti oldószer elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót viszonylag tág hőmérséklet-tartományban elvégezhetjük. Általában kb. 30—170°C — előnyösen kb. 50—140°C-on — dolgozhatunk. A fenti eljárásnál 1 mól (IX) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1— 5 mól — különösen előnyösen 1—2 mól — (XI) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk. Michael-akceptorként pl. metil-vinil-ketont, éti 1 -vinil-ketont stb. alkalmazhatunk. A (IX) általános képletű vegyület formaldehiddel és hangyasavval vagy alkálifém-biszulfittal történő reagáltatása során R7 helyén metil- vagy szulfo-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót általában enyhe melegítés közben (pl. mintegy 50—100°C-on) hajthatjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
