199481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridobenzoxadiazinok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 199481 B 12 Eljárhatunk oly módon is, hogy a (IX) általános képletű vegyületet valamely (XII) általános képletű anhidriddel reagáltatjuk. A reakciót szükség esetén oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. piridint, dimetil-formamidot, dioxánt, tetrahidrofuránt.stb. vagy két vagy több oldószer elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. trietil-amint, piridint, N,N-dimetil-anilint, 1—4-diaza-biciklo [2.2.2] oktánt, alkálifém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat stb. alkalmazhatunk. A reakciót viszonylag tág hőmérséklet-tartományban végezhetjük el. Általában kb. 0—120°C-on — előnyösen kb. 0—100°C-on dolgozhatunk. 1 mól (IX) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1 mól vagy fölöslegben vett (XII) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk. A fenti eljárás során anhidridként pl. borostyánkősavanhidridet, glutársavanhidridet, stb, alkalmazhatunk. A védőcsoportot a reakció után kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel eltávolíthatjuk. így pl. a formilcsoportot savas vagy — előnyösen — bázikus hidrolízissel, míg a benziloxikarbonilcsoportot hidrogenolízissel hasíthatjuk le. A védőcsoport eltávolítását a termék izolálása előtt vagy után végezhetjük el. (ii) eljárás Az eljárás során az -NR5R6 csoport helyén valamely szénatomján mono- vagy di- (kis szénatomszámú alkil)-amino-alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített heterogyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását oly módon végezhetjük el, hogy a megfelelő amino-alkil-, illetve (kis szénatomszámú) alkil-amino-alkrlvagy hidroxilcsoporttal helyettesített heterogyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületbe kis szénatomszámú alkilcsoportot viszünk be. Az alkilezést valamely (XIII) általános képletű vegyülettel végezhetjük el (ahol R10 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Y halogénatomot képvisel). A kilépő csoport a (X) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megadott típusú kilépő csoport lehet. A reakciót a (IX) és (X) általános képletű vegyületek reakciójával analóg módon végezhetjük el. Az O-alkilezést úgy végezhetjük el, mint az N-alkilezést. Célszerűen protonmegkötőszer (pl. alkálifém-hidridek mint pl. nátrium-hidrid)jelenlétében dolgozhatunk. (iii) eljárás Az eljárás során az R5R6N- csoport helyén 6-tagú, -S02- képletű csoportot magábanfoglalaló heterociklikus csoportot tartalmazó (I) általáno képletű vegyületeket a megfelelő, -S- csoportot magábanfoglaló (I) általános képletű dezoxi-vegyület oxidációjával állíthatunk elő. Az oxidációt szerves vagy szervetlen oxidálószerek segítségével hajthatjuk végre. Oxidálószerként oxigén leadására képes sók vegyület felhasználható, így pl. szerves peroxidok, mint pl. egyszeresen helyettesített szerves peroxidok (pl. C|-4 alkil- vagy alkanoil-hidroperoxidok, mint pl. tercier butil-hidroperoxid); perhangyasav, perecetsav, valamint hidroperoxidok fenil-helyettesített származékai, pl. kumén-hidroperoxid vagy perbenzoesav. A fenil-helyettesítő kívánt esetben kis szénatomszámú csoporttal (azaz 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal), halogénatommal vagy karboxilcsoporttal helyettesítve lehet (pl. 4-metil-perbenzoesav, 4-metoxi-perbenzoesav, 3-klór-perbenzoesav, monoperftálsav stb.). Különböző szervetlen oxidálószerek is felhasználhatók pl. hidrogén-peroxid, ózon, permanganátok (pl. nátriumvagy kálium-permanganát), hipokloritok (pl. nátrium-, kálium- vagy ammónium-hipokiorit), peroximonokénsav vagy peroxidikénsav. Előnyösen 3-klór-perbenzoesavat alkalmazhatunk. Az oxidációt előnyösen inert oldószerben (pl. valamely aprotikus inert oldószerben, mint pl. tetrahidrofuránban, dioxánban, metilén-kloridban, kloroformban vagy etil-acetátban) hajthatjuk végre. Általában kb. —20°C és +5Q°C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Amennyiben az oxidálószert a sztöchiometrikus mennyiség kétszeresének megfelelő vagy ennél nagyobb mennyiségben alkalmazzuk, a megfelelő szulfont (azaz az -S02- tagot magábanfoglaló heterociklust tartalmazó vegyületet) kapjuk. (iv) eljárás A szabad amino- vagy karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, egy vagy több védett aminovagy karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. Amino-vdőcsoportként pl. kis szénatomszámú alkanoilcsoportok (pl. acetilcsoport) vagy benziloxi-karbonil-csoport jöhet tekintetbe. Az aminocsoporton levő védőcsoportokat savas hidrolízissel vagy bázikus hidrolízissel vagy hidrogenolízissel (pl. benziloxi-karbonil-csoport esetében) távolíthatjuk el. A savas hidrolízissel lehasítható amino-védőcsoportokat előnyösen adott esetben halogénezett kis szénatomszámú alkánkarbonsavak segítségével távolíthatjuk el. A savas hidrolízist előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, azonban valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten (azaz kb. 0—40°C-on) is dolgozhatunk. A bázikus közegben eltávolítható védőcsoportokat általában híg vizes alkálifém-hidroxid-oldattal, 0— 30°C-on hasíthatjuk le. A karboxilcsoport védőcsoportjaként pl. az R1 szubsztituenssel kapcsolatban felsorolt védőcsoportok jöhetnek tekintetbe. A fenti védőcsoportokat önmagukban ismert módszerekkel távolíthatjuk el, pl. hid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
