199481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridobenzoxadiazinok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199481 B 58 a) 100 mg, az 1. példa szerint előállított 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav, 1 ml ecetsavanhidrid és 100 mg triacetoxi-borán elegyét 140°C-on 15 percen át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonnal kezeljük és szűrjük. 138 mg 6-{ [ (diacetoxl-boril) -oxi] - -karDonil}-9,10-difluor-3-metil-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-7-ont kapunk, FAB-MS m/z:411 (MH+). b) 41 mg fenti borán-intermedier és 1 ml dimetil-szulfoxid oldatához 15 pl N-metil-peperazint és 20 pl trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd liofilizáljuk. A maradékot metanol-éter elegybő! kristályosítjuk. 34 mg 6-{ [ (díacetoxí-boril) -oxi] -karbonil]-9-fluor-3- -metil-10- (4-metil-l-piperazinil)-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-7-ont kapunk. Op.: 156—157°C (bomlás), FAB-MS m/z:491 (MH+). c) 5 mg fenti borán-intermediert 0,1 ml acetonban szuszpendálunk és 2,5 pl tömény sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd jégfürdőn lehűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük és 0,1 ml 95%-os etanolban oldjuk. Az oldathoz 2 pl trietil-amint adunk és egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük. A kapott 9- fluor-3-metil-10- (4-metil-l-piperazinil)-7- -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzóxadiazin-6-karbonsav 268—269°C-on olvad (bomlás). 62. példa 10- [3-(benziloxi-karbonÍI-amino)-l-pirrolidinil] -9-fluor-3-metll-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-pivaloiloxí-metil-észter előállítása 290 mg 10-[3-(benziloxi-karbonil-amino)-1-pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] 1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav (a 29. példa szerint előállított vegyület), 130 pl pivaloiloxi-metil-klorid, 166 mg vízmentes kálium-karbonát és 10 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 45°C-on 8 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, a diklór-metános oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 325 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 185— 188°C, FAB-MS m/z:597 (MH+). 63. példa 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7- -oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido [3,2,1-lj] -1,3,4 -benzoxadiazin-6-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter előállítása A cím szerinti vegyületet 200 mg, a 62. példa szerint előállított 10-[3-(benziloxi-karbonil-amino)-l-pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7- -oxo-2,3-dihidro-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benz-57 oxadiazin-6-karbonsav-pivaloiloxi-met il-észterből, a 30. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. A termék etil-acetát és n-hexán eleggyel történő átcsapás után halványbarna port képez. 'H NMR (CDC13) Ô: 1,22 (9H, s), 1,6—2,4 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,3—4,0 (5H, m), 4,98 (2H, s), 5,96 (2H, s), 7,64 (1H, d, J=14,4 Hz), 8,37 (1H, s); FAB-MS m/z:463 (MH+). 64. példa 10- [3-(benziloxi-karbonil-amino] -1-pirrolidinil] -9-fluor-3-metll-7-oxo-2,3-dlhidro-7H-pirido [3,2,1-lj] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-etll-észter előállítása . 337 mg 10-[3-(benziloxi-karbonil-amino)-1-pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav (a 29. példa szerint előállított vegyület), 84 pl etil-jodid, 193 mg vízmentes kálium-karbonát és 12 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 45°C-on 6 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopra visszük fel és 20:1 arányú kloroform-aceton eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 271 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 204—207°C, FAB-MS m/z:5U (MH+). 65. példa 10-(3-amino-l-plrrolidinil)-9-fluor-7-oxo-2,3- -dihidro-7 H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-etil-észter előállítása 200 mg, a 64. példa szerint előállított 10- - [3- (benziloxi-karbonil-amino)-l-pirrolidinilj -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1 -ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-etil-észtert 25 ml kloroform és 10 ml metanol elegyében 120 mg 5%-os palládium-szénkatalizátor jelenlétében 23 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopra visszük fel és 4:1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (szilikagél; 3:1 arányú kloroform-metanol elegy) és etanolos átkristályosítással tisztítjuk. 71 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 187—192°C (bomlás); FAB-MS m/z:377 (MH+). 66. példa 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7- -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benz oxadiazin-6-karbonsav-hidroklorid előállítása 20 mg, a 30. példa szerint előállított 10- -(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil - 7 - -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 - ij] - 1,3,4-31 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
