199481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridobenzoxadiazinok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199481 B

60

•benzoxadiazin-6-karbonsav 1 ml vízzel képezett oldatának pH-ját 6 n sósavval 1-re állítjuk be. Az átlátszó oldatot liofilizáljuk és a maradékot 1:2 arányú víz-etanol-elegyből kristályosítjuk. 19 mg cím szerinti hidrokloridot kapunk, op.: 226—228°C (bomlás).

67. példa

9-fluor-3-metíl-10-(4-metil-l-piperazlnil)-7- -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido- [3,2,1 -i j ] -1,3,4- -benzoxadiazin-6-karbonsav-hidroklorid előállítása

A cím szerinti vegyületet a 66. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Op.: 264—266°C (bomlás).

68. példa

9-fluor-3-metil-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6- -karbonsav-nátriumsó előállítása

14 mg, a 9. példa szerint előállított 9-fluor-3-metil-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsavat 0,4 ml vízben szuszpendálunk, majd keverés közben 40 pl 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az átlátszó oladatot lio59

filizáljuk és a maradékot 1:4 arányú víz-etanol elegyből kristályosítjuk. 12 mg cím szerinti sót kapunk, op.: 300°C felett.

5 69. példa

9-fluor-3-(2-fluor-etll)-10-(4-metil-l-plperazíníl)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-plrído [3,2,1-íj] - -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása

A cím szerinti vegyületet a referens példa 10 (f) bekezdése szerint készített, 8-benziloxi-6,7-difluor-1 - (formil-amino) -4-oxo-l ,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észterből kiindulva, a referens példa (g), (h) és (i) bekezdéséből (metil-jodid helyett l-bróm-2-fluor-etánt 15 alkalmazunk) valamint az 1. és 5. példából álló reakció-sorozattal állítjuk elő. A kristályos cím szerinti vegyület 220—224°C-on olvad, MS m/z:394 (M+) (metanolos átkristályosítás után).

20

70—77. példa

Az 1. példa szerint előállított vegyületből, az 5. vagy a 29. és 30. példában ismer- 25 tetett eljárással analóg módon az alábbi (XX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa

sorszáma

R5R6NOp

°C

Átkristályositó

oldószer

PAB-MS m/z

70

1321

262 /boml./

Me OH

432 /MH+/

71

1331

221-230 /boml./

EtOH/hexane

379 /m+/

72

13M

240-245 /boml./

EtOH/hexane

365 /MH+/

73

1351

253-255 /boml./

MeOH/ether

425 /íffiV

74

1361

240-241

Me OH

363 /MH+/

75

131/

>300 /boml./

E t OH/CHCl^/hexane

363 /MH+/

76

136/

220-223 /boml./

EtOH

453 /MHV

77

/39I

211-214 /boml./

EtOH/CHCl-j

391 /MH+/

Az 1. példa szerinti vegyületből kiindulva, az 5. vagy a 29. és 30. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

10- [3-(amino-metil)-4-metil-l-pirrolidinil] -9- -fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,

2.1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10-{3- [ (etil-amino)-metil] -4-metil- 1-pirrolidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazÍn-6-karbonsav; 10- [3- (amino-metil)-4-klór-l-pirrolidinil] -9- -fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihjdro-7H-pirido [3,

2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10- [3-(amino-metil)-4-fluor-l-pirrolidinil] -9- -fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,

2.1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav; 10-{3-klór-4- [(metil-amino)-metil] -1-pirrolidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pi-32

rido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbon- 50 sav;

10-{3-fluor-4- [ (metil-amino)-metil] -1-pirrolidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

55 10-{3-klór-4- [ (etil-amino)-metil] -1-pirrolidinil}-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav; 10-{3- [(etil-amino)-metil] -4-f luor-1 -pirrolidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidrp-7H-piri„ do [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav; 60 10- [3-metoxi-4-(metil-amino)-l-pirrolidinil] - -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;

10- [3-(etil-amino) -4-metoxi-l-pirrolidinil] -9- -fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3, 65 2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav;