199481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridobenzoxadiazinok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
55 HU 199481 B juk be. A kiváló csapadékot szűrjük és metanollal mossuk. 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga por alakjában. FAB-MS m/z:319 (MH*); 'H-NMR (d6- -DMSO) 6: 2,82 (3H, s), 7,10 (1H, d, J= = 10,7 Hz), 7,61 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 15,33 (1H, széles). 56. példa 9-fluor-10-(l-imidazolil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása 15 mg, az 55. példa szerint előállított 6- -íluor-8-hidroxi-7- ( 1 -imidazolil) -1 - (metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsavnak 1 ml 35%-os formalin és 1 ml dioxán elegyével képezett szuszpenzióját 100—110°C-on másfél órán át hevítjük nitrogénatmoszférában. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metanollal mossuk. Halványrózsaszín por alakjában 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 300°C felett olvad, FAB-MS m/z:331 (MH+). A 9-fluor-10- ( 1 -imidazolil) -3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsavat az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] - -1,3,4-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav és imidazol dimetil-szulfoxidban végzett reakciójával is előállíthatjuk. 57. példa 9- fluor-10-(3-hidroxi-l-pirroIidiniI)-3-metil-7- -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-benzil-észter előállítása 10 mg, a 21. példa szerint előállított 9- -fluor-10- (3-hidroxi-1 -pirrolidínil ) -3-met ii-7- -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav, 8 mg vízmentes kálium-karbonát, és 0,5 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd 10,8 g benzil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kezeljük. 11 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 196— 198°C (bomlás); FAB-MS m/z:440 (MH+). 58. példa 10- (3-klór-l-pirrolidínil )-9-fluor-3-metil-7- -oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benoxadiazin-6-karbonsav-benziI-észter előállítása 8 mg, az 57. példa szerint előállított 9-fluor-10- (3-.hidroxi-1 -pirrolidinnil) -3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-benzil-észtert 0,2 ml tionil-kloridban oldunk és az oldatot 60°C-on 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. 30 Az extraktumot vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 g szilikagélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 300°C felett, FAB-MS m/z:458 (MH+), 460 (MH+2)+. 59. példa 10-(3-kliór-l-pirrolidínil )-9-f luor-3-metil-7- -oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása 2,5 mg, az 58. példa szerint előállított 10-- (3-klór-l-pirrolidínil) -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-behzil-észtert kloroformban 1 mg 5%-os pailádium-szénkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 1,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 269—272°C (bomlás); FAB-MS m/z:368 (MH+), 370 (MH+ +2)+. 60. példa 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7- -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása fluoro-borán-intermedleren keresztfii a) 100 mg, az 1. példa szerint előállított 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav és 1 ml 60%-os vizes fluor-bórsav elegyét 90°C-on 12 órán át hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 110 mg nyers 9,10- -difluor-6-{ [ (difluoro-boril) -oxi] -karbonil}-3- -metil-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -1,3,4- -benzoxidiazin-7-ont kapunk, FAB-MS m/z: :331 (MH+). b) 33 mg fenti borán-intermedier és 1 ml dimetil-szulfoxid oldatához keverés közben 15 pl N-metil-piperazint és 20 pl trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd liofilizáljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 28 mg 6-{[ (difluoro-boril)-oxi] -karbonil]-9-fluor-3-metil-10- (4-metil-l-pipçrazinil)-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1- -ij] -l,3,4-benzoxadiazin-7-ont kapunk, op.: 228—230°C (bomlás), FAB-MS m/z:411 (MH+). c) 5 mg fenti borán-intermedier és 1 ml 95%-os etanol oldatához 3pl trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük. A kapott 9-fluor-3-metil-10-- (4-metil-1 -piperazinil ) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav 268—269°C-on olvad (bomlás. 61. példa 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil}-7- -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása acetoxi-borán-intermedieren keresztül 56 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
