199481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridobenzoxadiazinok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199481 B 48. példa 10-{3- [ ( N-etil-N-metil-amino )-met il] -1 -pirrolidinil}-9-fluor-3-nietil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piridof3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 17. példa szerint készített 9-fluor-3-metil-10-[3-[(metil-amino) -metil) -1 -pirrolidinil}-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirído [3,2,1 -íj] -l,3,4-benzoxadiazin-6- -karbonsav és etil-jodid reakciójával, a 40. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. A kristályos termék 210—225°C-on olvad (bomlás); FAB-MS m/z:405 (MH+) — kloroform, metanol és n-hexán eíegyéből történő átkristályosítás után. 49. példa 10- [4-(3-karboxi-propioni!)-l-piperazinil] -9- -fluor-3-metIl-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3, 2,1 -ij] -í ,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása 50 mg, a 6. példa szerint előállított 9-fluor-3-metil-10- ( 1 -piperazinil ) -7-oxo-2,3-dihid - ro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6- -karbonsav, 21,6 mg borostyánkősavanhidrid, 40 pl trietil-amin és 4 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 80°C-on 2 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A kiváló terméket szűrjük és diklór-metán/metanol elegybol átkristályosítjuk. 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 257—259°C (bomlás); FAB-MS m/z:449 (MH+). 50. példa 10-(4-acetil-l -piperazinil )-9-f luor-3-metil-7- -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerint előállított 9-fluor-3-metil-10-(l-piperazinil) -7roxo*2,3-dihidro-7H-pirido (3,2,1-ij] -1,3, 4-benzoxadiazin-6-karbonsav és ecetsavanhidrid reakciójával, a 49. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. A kristályos termék 294—296°C-on olvad (bomlás), FAB-MS m/z:391 (MH+) (diklórmetán és etanol eíegyéből történő átkristályosítás után) 51. példa 9-fluor-3-metÍI-10- [4-(3-oxo-n-butil)-l -piperazinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] - -1,3,4-benzoxadiazln-6-karbonsav előállítása 30 mg, a 6. példa szerint előállított 9-fluor-3-metil-10-(l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6- -karbonsav, 36 pl metil-vinil-keton és 1 ml etanol elegyét 12 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten hűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük és etanolból kristályosítjuk. 28 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 187— 189°C (bomlás); FAB-MS m/z;419 (MH+). 52. példa 9-f luor-3-metil-10- [ 4- ( sz ul f o-metil ) -1 -piper azinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-lj] - -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása 53 26 mg 35%-os formalin, 32 mg nátrium-hidrogén-szulfit és 0,5 ml víz elegyét fél órán át 30°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 100 mg a 6. példa szerint előállított 9-fiuor-3-metil-10- (1 -piperazinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] - -1,3,4-benzoxadiazin 6-karbonsavat és 15 ml nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 75°C-on egy órán át melegítjük, majd 2 ml etanolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük. A kiváló csapadékot szűrjük és 1:2 arányú víz-etanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyületet 260—263°C-on olvad (bomlás). 'H NMR (D20) ő: 2,98 (3H, S), 3,05 (4H, m), 3,39 (4H, m), 3,84 (2H, S), 5,18 (2H, S), 7,55 (1H, d, J=13,4 Hz), 8,34 (1H, S). 53. példa 10-[4-(4-amlno-benzil)-l-piperazinil]9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] - -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása 100 mg, a 47. példa szerint előállított 9- -fluor-3-metil-10- [4-(4-nitro-benzil)-l-piperazinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] - -l,3,4-karboxidiazin-6-karbonsavat 1:1 arányú diídór-metán/metanol elegyben 10 mg 5%-os palládium-szénkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 69 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 237—238°C (bomlás); FAB-MS m/z:454 (MH+). 54 54. példa 10-[3-(amino-metil)-l-pirrolidinil]-9-fluor-3- -metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] - -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása 40 mg 10- [3- (acetil-amino-metil) -1 -pirrolidinil] -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav (a 19. példa szerint előállított termék) és 2,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 100°C-on 3 órán át hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd ecetsavval semlegesítjük. A kiváló csapadékot szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 177— 180°C (bomlás); FAB-MS m/z:363 (MH+). 55. példa i-fluor-8-hídroxi-7-( 1-imídazol il)-l-( metil-amino) -4-oxo-l ,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav (intermedier) előállítása 32 mg karbonil-diimidazolt keverés közben 50 mg, az (i) referens példa szerint előállított 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav és 2 ml dimetil-formamid oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át, majd 80°C-on 5 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A pH-t ecetsavval 5-re állít29 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
