199481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridobenzoxadiazinok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199481 B -oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert.vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot metanolból átkristályosítjuk.43mg 5 cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 257— 259°C, FAB-MS m/z: 377 (MH+). 37. példa 9-fluor-10-(3-metoxi-l-pirrolidinil)-3-metil-7- 10 -oxo-2,3-dlhldro-7H-plrldo [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása 100 mg, a 21. példa szerint előállított 9- -fluor-10-(3-hidroxi-l-pirrolldinil) -3-metil-7- -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benz- 15 oxadiazin-6-karbonsav és 10 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenziójához 30 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd 40 pl metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át ke- 20 verjük, majd további 30 mg 60%-os nátrium-hidrid-diszperziót és 40 pl metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 45?.C-on 3 órán át keverjük, majd vákuumban b'epároljuk. A maradékhoz 2 ml hideg vizet és 2,3 ml 0,5 n nátrium-hidr- 25 oxid-oldatot adunk. A szuszpenziót 100°C-on 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, ecetsavval semlegesítjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mos- 30 suk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1: :9 arányú aceton-kloroform-eleggyel eluáljuk. 42 mg cím szerinti vegyületet kapunk, 35 op.: 233—234°C, FAB MS m/z:364 (MH+) (metanolos átkristályosítás után). 38. példa 9-fluor-10-(4-metoxi-l-piperidinil)-3-metil-7- 40 -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiaz in-6-karbonsav előál I ítása A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint készített 9-fluor-10-(4-hidroxi-l-piperidil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1" 51-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsavból a 37. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. A kristályos termék 229— 233°C-on olvad (bomlás). MS: m/z:377 (M+) (kloroform és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után). 39. példa 10- ( 1,1 -dioxldo-4-tlomorf olinil )-9-f I uor-3-metil-7-oxo-2,3-dihfdro-7H-pirIdő [3,2,1-ij] -1,3,4- -benzoxadiazin-6-karbonsav előálIftása 50 mg, a 11. példa szerint előállított 9-fluor-3-metil-10- (4-tíomorfolinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij].-1,3,4-benzoxadiazin - -6-karbonsav és 5 ml diklór-metán szuszpenziójához 74 mg 70%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel, diklór-metánnal, majd kloroform-metanol eleggyel mossuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. 22 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 300°C felett, MS m/z: 397 (M+). 52 40. példa 9-f luor-3-metil-10- [4- ( 2-oxo-n-pr opil ) -1 -piperazinil] -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] - -l.S^-benzoxadiazin-O-karbónsav előállítása 50 mg, a 6. példa szerint előállított 9-fluor-3-metil-10- ( 1 -piperazinil ) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] * 1,3,4-benzoxadiazin-6- -karbonsav, 17 pl klór-aceton, 40 pl trietil-amin és 1 ml vízmentes' dimetil-formamid elegyét 80°C-on 3,5 órán át melegítjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A kiváló csapadékot szűrjük és diklór-metán/ /metanol elegyből átkristályosítjuk. 32 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 225— 229°C (bomlás); FAB-MS m/z:405 (MH+). A 40. példában ismertetett'eljárással analóg módon az alábbi (XXII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: Példa sorszáma R70 Op. °c Átkristályosító oldószer FAB-MS m/z 41 /25/ 223-226 /borai./ DMF 467 /MH+/ 42 /26 / 273-275 /borai./ EtOH 377 /MH+/ 43 /27/ 255-257 /boml./ EtOH 391 /MH+/ 44 /28/ 257-259 /borai./ EtOH 395 /MH+/ 45 /29/ 256-259 /borai./ h2o 407. /MH+/ 46 /30/ 236-238 /borai./ Me OH 389 /MH+/ 47 731/ 275-276 /borai./ EtOH 484 /MH+/ 28
