199481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridobenzoxadiazinok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199481 B 44 A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagon kívül kívánt esetben eg> vagy több további gyógyászatiig hatásos anyagot is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa több tényezőtől (a kezelendő ember vagy állat típusától, testtömegétől, a kezelendő betegség súlyosságától stb.) függ és általában kb. 0,5—500 mg/kg testtömeg, előnyösen kb. 1—300 mg/kg testtömeg. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Kiindulási anyagok előállítása Referens példa N-(3,4-difluor-2-hidroxi-fenil)-amino-metilén-malonsav-dietil-észter előállítása a) 500 mg 2,3-difluor-6-nitro-fenol 7 ml metanollal képezett oldatát 60 mg 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 6 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 414 mg nyers 2-amino-5,6-difluor-fenolt kapunk. b) 414 mg fenti amin és 618 mg etoxi-metilén-malonsav-dietil-észter elegyét nitrogén-atmoszférában 130°C-on 5 percen át hevítjük. A képződő kristályos maradékot etanollal el dörzsölj ük és szűrjük. 590 mg Nr(3,4- -difluor-2-hidroxi-fenil) -amino-met ilén-malonsav-dietil-észtert kapunk. Op. 178—180°C, MS m/z:315 (M+). Az anyalúgból szilikagél-oszlopon végzett kromatografálás és 20:1 arányú kloroform-aceton-eleggyel végrehajtott eluálás után további 59 mg kristályos anyagot nyerünk. 8-benzÍloxi-6,7-difluor-4-hidroxi-3-kinolin-karbonsav-etil-észter előállítása (1. módszer) c) 80 mg N-(3,4-difluor-2-hidroxi-fenil)-amino-metilén-malonsav-dietil-észter, 70 mg vízmentes kálium-karbonát és 1,5 ml vízmentes dimetil-formamid elegyéhez 30 pl benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és a kiváló csapadékot szűrjük. A szurletet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot n-hexánnal mossuk és metanolból átkristályosítjuk. 90 mg N-(2-benziloxi-3,4-difluor-fenil)-amino-metilén-malonsav-dietil-észtert kapunk, op.: 87°C, MS m/ /z:405 (M+). d) 280 mg, az előző bekezdés szerint előállított malonát és 2,8 ml difenil-éter oldatát 250°C-on 30 percen át nitrogénatmoszférában .hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a reakcióelegyben képződő etanolt vákuumban eltávolítjuk. A sötétbarna oldatot szilikagél-oszlopra (10 g) visszük fel, majd egymás után benzollal, diklór-metánnal, és 30:1 arányú diklór-metán/aceton eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kristályos maradékot n-hexán és etil-acetát elegyé43 vel mossuk. 90 mg 8-benziloxi-6,7-difluor-4- -hidroxi-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk. A termék a metanolos átkristályosítással készített analitikai tisztaságú mintája 200—201°C-on olvad, MS m/z:359 (M+). 8-benziloxi-6,7-difluor-4-hidroxi-3-kinolin-karbonsav-etil-észter előállítása (2. mádszer) 300 mg 6,7-difluor-4,8-dihidroxi-3-kinolin-karbonsav-etil-észter és 6 ml vízmentes dimetil-formamid oldatához keverés közben 308 mg vízmentes kálium-karbonátot, majd 145 pl benzil-kloridot adunk. A reakcióeleígyet 55— 66°C-on 11 órán át keverjük, majd 30 ml vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 7 g szilikagélen kromatografáljuk és 1:20 arányú aceton-kloroform-eleggyel eluáljuk. 113 mg 8-benziloxi-6,7-difluor-4-hidroxi-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 200—201°C, MS m/z:359 (M+), metanolos átkristályosítás után. 8-benziloxl-6,7-dlfluor-l-(N-formll-N-metll-amino)-4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észter előállítása e) 410 mg 8-benziloxi-6,7-difluor-4-hidroxi-3-kinolin-karbonsav-etil-észter, 315 ml vízmentes kálium-karbonát és 10 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 260 mg 0-(2,4-dinitro-fenil)-hidroxil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 6,5 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 12 ml vizet adunk és az elegyet szobahőmérsékletten 3 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, előbb hideg vízzel majd éterrel mossuk. 405 mg l-amino-8-benziloxi-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 143—144°C. MS m/z:374 (M+). A termék analitikai tisztaságú mintáját metanolos átkristályosítással készítjük el. f) 1,51 ml ecetsavanhidridhez 0°C-on 0,60 ml 98%-os hangyasavat adunk. Az elegyet 0°C-on 15 percen át, majd 50°C-on 15 percen keresztül keverjük, végül 0°C-ra hűtjük. Az oldathoz 400 mg, az előző bekezdés szerint előállított amin és 2,1 ml 98%-os hangyasav oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. 410 mg 8- -benziloxi-6,7-dif luor-1 - (formil-amino) -4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 188—190°C, MS m/z:402 (M+). g) 400 mg fenti formamid, 275 mg vízmentes kálium-karbonát és 17 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az elegyhez 0,19 ml metil-jodidot adunk és további 2,5 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
