199481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridobenzoxadiazinok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199481 B átkristályosítjuk. 335 mg 8-benziloxi-6,7-difluor-l-(N-formil-N-metil-amino)-4-oxo-1,4- -dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk, oJ>.: 180—181°C, MS m/z:416 (M+). 6,7-difluor-8-hidroxi-1-(metM-amino)-4-oxo-1,4-dlhidro-3-kinolin-karbonsav előáll itása h) 330 mg 8-benziloxi-6,7-difluor-l-(N-formil-N-metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert 50 mg 5%-ös palíádium-szén-katalizátor jelenlétében 14 ml kloroformban 4 órán át hidrogénezünk. A reakctóelégyet 14 ml metanollal hígítjuk és szűrjük. A szűrőlepényt 1:1 arányú kloroform-metanol-eleggyel mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 239 mg 6,7-difluor-l-(N-formil-N-metiI-amino)-8-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 221—225°C (bomlás); MS m/z:326 (M+). i) 210 mg fenti észter és 5,2 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 100°C-on nitrogénatmoszfér’ában 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet 0,16 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 168 mg 6,7- -difluor-8-hidroxi-l-(metil-amino)-4-oxo-1,4- -dihidro-3-kinolin-karbonsavat kapunk. A termék etanolos átkristályosítással készített analitikai tisztaságú mintája 248—250°C-on olvad (bomlás), MS m/z:270 (M+). 1. példa 9.10- dlfluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido- [3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsáv előállítása 105 mg 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav [a referens példa (i) bekezdés szerint előállított vegyülete], 150 mg paraformaldehid és 5 ml vízmentes dioxán elegyét 100°C-on nitrogénatmoszférában 3 órán át hevítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 20 ml dimetil-formamidot adunk és az elegyet 20 perces keverés után szűrjük. A szűrőlepényt dimetil-formamiddal mossuk és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük és szűrjük. 97 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék dimetil-formamidos átkristályosítással készített analitikai tisztaságú mintája 290—292°C-on olvad (bomlás); MS m/z:282 (M+). 2. példa 9.10- difluor-2,3-dimetil-7-oxp-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása 50 mg, a referens példa (i) bekezdés szerint előállított 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metil-amino) -4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbon-45 sav, 1 ml 90%-os acetaldehid és 5 ml dioxán elegyét 100°C-on nitrogénatmoszférában 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. 52 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 285—289°C, MS m/z:296 (M+). 3. példa 9.10- difluor-2-(hidroxi-inetil)-3-metil-7-oxo-2,3-dlhldro-7H-plrido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása 50 mg, a referens példa (i) bekezdése szerint előállított 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav, 45 pl gükolaldehid-dietilacetál-és 7 mg pjridinium-p-toluol-szulfonát 2 ml vízmentes dioxánnal képezett elegyét nitrogénatmoszférában 5 órán át 110°C-on hevítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kristályos maradékot vízzel és metanollal mossuk. 52 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 254—258°C (bomlás), MS m/z:312 (M+). 4. példa 9.10- difluor-2-[(dimetil-amino)-metil]-3-nietil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4- -benzoxadiazin-6-karbonsav-p-toluolszulfonát előállítása 50 mg, a referens példa (i) bekezdés szerint előállított 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metil-amino) -4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav, 37 mg dimetilamino-acetaldehid-dimetilacetál, 53 mg p-toluolszulfonsav-monóhidrát és 2 ml vízmentes dioxán elegyét 110°C-on nitrogénatmoszferában 17 órán át hevítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 61 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 232— 236°C (bomlás); FAB-MS m/z:340 (MH+). Céltermékek 5. példa 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7- -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-lj] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása 30 mg, az 1. példa szerint előállított 9,10-difluor-3-metiI-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3. 2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav, 47 pl N-metil-piperazin és 3 ml vízmentes piridin elegyét 100—110°C-on nitrogénatmoszférában 9 órán át melegítjük. A piridint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 268—269°C (bomlás), MS m/z:362 (M+). Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi táblázatban felsorolt (XX) általános képletü vegyületeket állítjuk elő: 46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 25
