199478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[amino-izo(benzo-furanonil)]-izokinolin-származékok előállítására
HU 199478 B csoport, (II) általános képletű nitrovegyületeik A-epimerjeinek és B-epimerjeinek keverékéből, amely képletben R1, R2, R4, R5 és R7 jelentése a már megadott, valamint R3’ és R6’ közül az egyik nitrocsoportot és a másik 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az eljárás megjavítása abban áll, hogy a találmány szerint előbb a (II) általános képletei — egyébként ismert módon előállított — kiindulási anyagként szolgáló nitrovegyületet a megfelelő (I) általános képletű aminvegyületté redukáljuk, majd a kapott reakcióterméket 20 és 100°C közötti hőmérsékleten, alifás rövidszénláncú alkoholban kezeljük NaOH vagy KOH jelenlétében az aminvegyület B-epimerjének A-epimerré epimerizálása céljából. A találmányt a továbbiakban részletesebben ismertetjük. A találmány szerint előállítható aminvegyületek közül a legelőnyösebb az (1) képletű tritokalin. Kondenzációs lépés: A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű aminvegyületeket úgy állítjuk elő, hogy redukáljuk a megfelelő (II) általános képletű nitrovegyületet; a (II) általános képletű nitrovegyületet előállíthatjuk egy kondenzációs reakcióban, amelynek kiindulási anyaga a megfelelő (III) általános képletű tetrahidroizokinolin-származék és a megfelelő (IV) általános képletű nitro-ftalid-származék, amely képletekben R1, R2, R7, R3’ — R6’ jelentése a már megadott. A kondenzációs reakció körülményei: a reakció hőmérséklet általában 20—100, előnyösen 40—80°C; a reakcióidő mintegy 1 — 3 óra; oldószerként alkohol, pl. metanol, etanol, propanol, butanol, stb. alkalmazható. Ha a hőmérséklet túl kicsi, a reakció esetleg túl lassan megy végbe; ha a hőmérséklet túl nagy, a tetrahidroizokinolin kiindulási anyag nem kívánatos bomlása léphet fel. A reakcióban a nitrovegyületnek képződhet akár az A-epimerje, akár a B-epimerje a kondenzációs helyzetben lévő hidrogénatomnak, vagyis a tetrahidroizokinolin-származék 1-helyzetű, illetve a nitro-ftalid-származék 3’-helyzetű szénatomjához kötődő hidrogénatomnak az eltérő — RS vagy SR — konfigurációjától függően. Általánosságban tehát'a nitrovegyület A-epimerjének és B-epimerjének elegyét kaphatjuk. Ha hosszabb a reakcióidő, nagyobb lesz az A-epimer aránya, de kisebb lesz a nitrovegyület kitermelése. A találmány szerinti eljárásban azonban az A-epimer aránya a kondenzációs lépésben kapott nitrovegyület köztitermékben nem kritikus, minthogy a képződött B-epimert jól lehet A-epimerré konvertálni a továbbiakban leírandó későbbi lépésben. Az A-epimer aránya a nitrovegyület köztitermékben általában 20— 80 mólszázaléknyi. A tetrahidroizokinolin-szárma;.ékot általában 0,8— 1,2 közötti, előnyösen 0,9— 1,0 közötti 3 mólarányban, alkalmazzuk, a nitro-ftalid-származék egy móljára számítva. Ha kisebb arányban alkalmazzuk, akkor a nitrovegyület kitermelése alacsony lesz, ha a tartomány felső határánál nagyobb arányban alkalmazzuk, akkor felléphet a tetrahidroizokinolin nem kívánatos bomlása. A nitrovegyületet könnyen elkülöníthetjük kristályos alakban; a kristályosítást végezhetjük hűtéssel vagy a reakcióelegyet a reakció lezajlása után vízzel hígítva. Redukáló lépés: A találmány szerinti eljárás során a kondenzációs lépésben — A-epimer és B-epimer Hegyeként — kapott (II) általános képletű nitrovegyületet redukcióval konvertáljuk a megfelelő (I) általános képletű aminvegyületté: az alábbiakban leírandó epimerizációs lépést megelőzően. A nitrovegyület redukciója során redukálószerként fém-bór-hidridet katalizátorként réz- és nikkelvegyületek keverékét alkalmazzuk. A fenti redukció normál nyomáson végrehajtható és a redukciós lépés után a kívánt termék könnyen elkülöníthető a reakcióelegyből. A fenti eljárásban alkalmazható katalizátorként a réz és a nikkel szervetlen sóinak, pl. hidrogén-kloridjainak vagy szulfátjainak; e fémek szerves sóinak, pl. acetátjainak; e fémek komplexeinek, pl. foszfinnal, piridinnel, acetil-acetonnal képzett komplexeinek; e fémek hidroxidjainak, oxidjainak keveréke. Ha katalizátorként rézvegyület és nikkelvegyület keverékét alkalmazzuk, akkor atomarányuk: Ni/Cu = 1000—4000 ppm. A katalizátorból általában 0,1—40, előnyösen 1 —10 mól%-nyit alkalmazunk, a nitrovegyület móljára számítva. A fenti eljárásban alkalmazható redukálószert szemléltető példákként említhető: NaBH4 LiBH4, NaBHjCN, NaBH2S3, NaBH(OCH3)3, NaBH3(OH), KBH4, Ca(BH4)2, stb. A redukálószert általában 1,1 és 3, előnyösen 1,5 és 2 közötti mólarányban alkalmazzuk a nitrovegyület móljára számítva. Általában a redukálószert oldatban, vizes vagy alkoholos marólúgos oldatként alkalmazzuk. A redukcióval kapott jegyben a kívánt aminvegyület jelentős része és a katalizátorként alkalmazott fémvegyület túlnyomórésze általában kicsapódik az oldószerben. Az elegy továbbá a redukálószer kismennyiségű maradékát is tartalmazza. Amikor a redukciós reakció lezajlott, előnyösen a reakcióelegyhez adunk ásványi savat, pl. sósavat, kénsavat stb. és beáramoltatunk molekuláris oxigént, pl. befuvatunk levegőt. Ennek hatására a maradék redukálószer felbomlik bórsavvá és hidrogénné és feloldódik a fémkomponens csapadék. A savat általában olyan mennyiségben adjuk hozzá, hogy az elegy pH-ja 3 vagy annál kisebb legyen. A légfuvatást addig folytatjuk, amíg gyakorlatilag teljes mértékben feloldódtak a fém-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
