199478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[amino-izo(benzo-furanonil)]-izokinolin-származékok előállítására
HU 199478 B komponensek. Általában az alkalmazott levegőmennyiség az elegy térfogatának 0,1— 5-szöröse. A kezelést általában 10 és 60°C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezután célszerűen ammóniával semlegesítjük az elegyet, majd szerves oldószerrel extraháljuk, így az előállított aminvegyületet szerves fázisban kapjuk; másképpen az elegyben lévő aminvegyületet nem lehetne a szerves fázisba extrahálni, hiszen az ásványi savas sóként van jelen. Az aminvegyület ásványi savas sóját az ammónia hozzáadása révén szabad alakú vegyületté konvertáljuk, egyben a fémes komponenseket vízben oldódó aminkomplexxé konvertálva. Az ammóniát általában vizes oldatban alkalmazzuk, amelynek koncentrációja 5—30 tömeg%-nyi és olyan mennyiségben, hogy az elegy pH-ja ne legyen 8-nál kisebb. Az így kezelt elegyet szerves oldószerrel extraháljuk. Vízzel nem elegyedő oldószert alkalmazhatunk, amelyben jól oldódik az aminvegyület; előnyösen alkalmazható halogénezett szénhidrogén, pl. diklór-metán, kloroform, diklór-etán, klór-benzol stb. Az oldószert általában a reakcióelegy tömegének 0,5—4-szeresét kitevő mennyiségben alkalmazzuk. Az extraháláshoz alkalmazott szerves oldószert már korábban, közvetlenül a redukció lezajlása után is hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez. Ebben az esetben a fent leírt savas kezelést, levegő befuvatást és ammonias kezelést az extraháláshoz alkalmazandó szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Egyes esetekben a redukcióban kapott elegyet közvetlenül is keverhetjük halogénezett szénhidrogénnel az aminvegyület termék feloldása céljából, majd szűrjük az elegyet a katalizátor leválasztása céljából. Az így kapott szerves fázistól ezután elkülönítjük az aminvegyületet. Általában a szerves fázishoz olyan oldószert adunk, amelyben az aminvegyület kevésbbé oldódik, pl. alkoholt, alifás vagy aromás szénhidrogént, vizet, stb. Az oldószer cseréje az aminvegyület kristályos kiválását, eredményezheti, amelyet azután kiszűrhetünk. Előnyösen helyettesíthető oldószerként olyant adunk hozzá, amelynek forráspontja nagyobb mint azé, amelyben az aminvegyületet feloldottuk, mert ilyen oldószer hozzáadása után az oldószer cseréjét desztillációval könnyen elvégezhetjük. Ha pedig hozzáadandó oldószerként alifás rövidszénláncú alkoholt, pl. metanolt, etanolt, propanolt stb. alkalmazunk, az így kezelt elegyet közvetlenül alávethetjük a soronkövetkező, a továbbiakban leírandó epimerizációs lépésnek, mégpedig akár közvetlenül a kezelés után, akár a halogénezett szénhidrogén ledesztillálása után. Általánosságban mondható, hogy a redukciós lépést 0 és 100, előnyösen 20 és 60°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, bár ettől kis mértékben el lehet térni. Nagyobb hő- 4 5 mérsékleten nagyobb mennyiségben képződhetnek nem kívánt melléktermékek, míg ha a hőmérséklet túl kicsi, a reakciósebesség csökken és így a kívánt céltermék nem nyerhető ki kellő hatékonysággal. A reakcióidő általában 10 perc és 4 óra közötti. A redukcióhoz általában oldószert alkalmazunk, amelynek megválasztása függ a konkrét körülményektől. Alkalmazható alifás alkohol, pl. metanol, etanol, vagy propanol; éter, pl. diglim vagy tetrahidrofurán (THF); alifás keton, pl. aceton vagy metil-etil-keton; vízzel elegyedő szerves oldószer, pl. dimetik -formamid (DMF) vagy dimetil-szulfoxid (DMSO) ; ezek vizes oldata, stb. Ha redukálószerként alkálifém-bór-hidridet alkalmazunk, különösen előnyös alifás rövidszénláncú alkoholt alkalmazni, oldószerként, mert akkor az elegyet a redukció lezajlása után közvetlenül alávethetjük az alábbiakban ismertetendő epitnerizációs lépésnek. Az oldószert a Hl) áltanos képletű nitrovegyület tömegének általában 2—50-szeresét, előnyösen 3—20-szorosát kitevő mennyiségben alkalmazzuk. A nitrovegyületet pl. acetonos vagy ecetsavas oldat alakjában is alkalmazhatjuk. Epimerizációs lépés: A találmány szerint az (I) általános képletű aminvegyületet alifás rövidszénláncú alkoholban epimerizáljuk NaOH vagy KOH jelenlétében: a redukciós lépés után. A redukcióval kapott, epimerizálandóelegyben az A-epimer és a B-epimer mólaránya 10:90 és 80:20 közötti lehet. A találmány szerint alkalmazható alkohol 1—5 szénatomos, az lehet metanol, etanol, propanol, butanol, stb.; előnyösen metanolt vagy etanolt alkalmazunk. Az oldat vizet is tartalmazhat. Az oldószert az aminvegyület tömegének 3—20-szorosát kitevő mennyiségben alkalmazzuk. Ebben a lépésben a reakció hőmérséklet általában 45 és 90, előnyösen 50 és 80°C közötti. Ennél kisebb vagy nagyobb hőmérsékleten nem érhető el a kívánt A-epimer tartalom Az ebben a lépésben alkalmazott alkálikus anyag lehet alkálifém-hidroxid. pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxíd, alkálifém-aikoxid, pl. nátrium-alkoholát. Ezek koncentrációja általában 1 és 5, előnyösen 2 és 5 tömeg% közötti. Kisebb koncentráció esetén a reakció túl lassan megy végbe, nagyobb koncentráció esetén kicsi lesz a kitermelés. Az alkálikus anyag általában az epimerizálandó B-epimer móljára számított 0,4— 3, előriyösen 0,9—2 mólarányban alkalmazható. Az epimerizáció reakcióideje a hőmérséklettől és az alkalmazott alkáliétól függ, általában 2 és 20 óra közötti. Az epimerizációs lépést általában úgy hajtjuk végre, hogy az aminvegyületet hozzáadjuk a meghatározott arányban alkáliát tartalmazó oldószerhez és az előírt reakciókörülmények között, keverés közben reagáltatjuk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
