199478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[amino-izo(benzo-furanonil)]-izokinolin-származékok előállítására
HU 199478 B 2 A találmány tárgya javított eljárás 1- [amino-izo(benzo-furanonil)] -izokinolin-származékok előállítására, amelyek (I) általános képletében R1 jelenése hidrogénatom, R2, R4 és R5 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül aminocsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók, különösen előnyösen májpanaszok vagy allergiás panaszok kezelésére. Ennek a vegyületcsoportnak van két epimerje, az 1RS-3’RS epimer (továbbiakban: A-epimer) és az 1RS-3’SR epimer (továbbiakban: B-epimer). A kétféle epimert egymástól függetlenül is, elegyként is alkalmazzák a mindenkori rendeltetése szerint. Ha tehát kizárólag csak az egyik, pl. az A-epimer módosulatot kívánjuk alkalmazni, akkor a vegyület készítése során keletkező reakcióelegyből a kívánt, pl. az A-epimer módosulatot el kell különíteni. Általában az ismert eljárások szerint az (I) általános képletű aminvegyületeket úgy állítják elő, hogy redukálnak (II) általános képletű nitrovegyületeket, amely képletben R1, R2 és R7 jelentése a már megadott és R3’, R4’, R5’, valamint R6’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, mimellett az R3’—R6’ szubsztituensek legalább egyike nitrocsoport. A (II) általános képletű nitrovegyület — mint kiindulási anyag — pedig kondenzációval állítható elő a (III) általános képletű tetrahidroizokinolin-származékokból és a (IV) általános képletű nitro-ftalid-származékokból, amely képletekben R1, R2, R7, R3’, R4’, R5’ és R6’ jelentése a már megadott. A tetrahidroizokinolin-származékból és a nitro-ftalid-származékbó! kiinduló kondenzációs reakció termékét képező elegyben a (II) általános képletű nitrovegyület A-epimerje és B-epimerje egyaránt jelen van. Ha a következő lépésben ezt a termékelegyet redukálják, természetesen a kapott (I) általános képletű aminvegyületet is az A-epimerjének és a B-epimerjének az elegye. így, ha pl. csak az A-epimer-módosulatra van szükség, törekedni kell az A-epimer kitermelésének a növelésére olyan módon, hogy meggátoljuk a B-epimer képződését a reakciófolyamatban. Ezen a területen ismeretes eljárások közül példaképpen megemlíthetjük E. Hope et al. közleményét (J. Chem. Soc. 1931. 263—247. oldalak), amely a hidrasztin szintézisére vonatkozik, az 1,295.310 ljsz. francia szabadalmi leírást, amely ftalid-izokinolin-származékok előállítási eljárását ismerteti, továbbá a 873.935 ljsz. angol szabadalmi leírást úgyszintén a ftalid-izokinolin-származékok és ezek között a tritokalin előállítási eljárásával kapcsolatban, valamint a 4,302.458 ljsz. USA-beli szaba1 2 dalmi leírást az aminezett ftalid-izokinolin-származékok előállítási eljárásával. Ezen szakirodalmi helyekből is kitűnik, hogy amennyiben az (I) általános képletű aminvegyűletek A-epimerjének a hatékony kinyerése a cél, akkor a (II) általános képletű nitrovegyületek — amelyeket a (III), illetve a (IV) általános képletű kiindulási anyagok kondenzációjával állítanak elő — epimerelegyből a B-epimerjének A-epimerjévé való epimerizálása célszerű, amikor is az epimerelegyet többnyire ecetsavas közegben ismeretes módon kezelik. Ezeknek az ismertetett eljárásoknak az a hátránya, hogy az epimerizációs folyamatban felléphet a nitrovegyületek bomlása, bár kétségtelen, hogy ezen az úton a B-epimernek A-epimerré való epimerizálása jól végezhető. További hátrány, hogy a molekulában levő nitrocsoport miatt biztonsági probléma is felmerül, amikor az A-epimemek az epimerizált reakcióelegyből való elkülönítése után megmaradó B-epimert ismét alávetjük az epimerizálási folyamatnak. Ezeknek az ismert eljárásoknak az az alapja, hogy a szakemberek között általánosan elterjedt felfogás az volt, hogy az ilyen epimerizálás olyan vegyületeken vihető véghez megfelelő módon, amelyeknek van elektronakceptor-csoportja, mint amilyen pl. a ftalidgyűrün levő nitrocsoport, míg ellenben az olyan vegyületek, amelyeknek elektrondonor-csoportja van — például amincsoport —, nem nagyon konvertálhatóak egy ilyen epimerizációs folyamatban kellő eredménnyel. Ezért alkalmazták mindeddig az ismeretes eljárásoknál azt a megoldást, hogy a (II) általános képletű nitrovegyület köztiterméken és nem az (I) általános képletű aminvegyület célterméken végezték el az epimerizálást annak ellenére, hogy ennek a megoldásnak megvannak a fentebb említett hátrányai. Mindezeket figyelembe véve, kiterjedt tanulmányokat folytatunk olyan eljárás felkutatására, amelynek alkalmazásával kielégítő hatékonysággal állítható elő az (I) általános képletű aminvegyület A-epimerje és azt találtuk, hogy az olyan aminvegyületek, amelyeket a szakmai előítélet nehezen epimerizálhatónak tartott, bizonyos sajátos reakciókörülmények közötti kezelés esetén jól epimerizálhatók a B-epimer úgy konvertálható A-epimerré, hogy ennek során semmiféle számottevő bomlási jelenség nem lép fel az aminvegyületnél. A találmány tárgya tehát javított eljárás 1 -[-amino-izo(benzo-furanonil)] -izokinoiin-származékok előállítására, olyan aminvegyületek epimerjének, nevezetesen az A-epimer-1'ének előállítására, amelyek (I) általános lépletében RT jelentése hidrogénatom; R2, R4 és Rs jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport; R3 és R6 közűi az egyik aminocsoportot és a másik 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent; R7 jelentése 1—4 szénatomos alkil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
