199477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy piránokinolin-dikarbonsav kalciumsójának és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
HU 199477 B metil-prednizolon, klöbetazol-propionát, halcinonid, tixokortol, prednizolon és flupredinlidén-21 -acetât. A találmány szerinti új termék számos adagolási séma szerint alkalmazható, akár önmagában, akár egy vagy több, az előbbiekben felsorolt vegyületekkel kombinálva. Az indulási dózis lényegesen kisebb vagy nagyobb lehet, mint a fenntartáshoz szükséges dózis. Az új termék, más aktív komponenssel együtt alkalmazva, azzal együtt, az előtt vagy az után alkalmazható, a vegyületek kívánt kombinált hatása függvényében. A különböző aktív komponensek ugyanolyan vagy különböző utakon adagolhatok be. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, de ezek semmiképpen nem korlátozzák azt. 1 példa A 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H--pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav kalciumsója 75 g 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav-dinátriumsót 500 ml vízben oldunk, az oldatot szűrjük és 500 ml vízben oldva hozzáadunk 77 g kalciumnitrátot tartalmazó szűrt oldatot. Az elegyet 2 órán át kevertetjük, majd szűrjük. A kapott szilárd anyagot vízzel és ac'etonnal mossuk; először vízben szuszpendáljuk, majd 500 ml vízben újra szuszpendáljuk. A szilárd anyagot szűrjük és vákuumban 65°C-on szárítjuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk (73 g, víztartalma 19,3 tömeg/tőmeg%). A termék a kristályvíztartalom elvesztése után 300°C-on bomlik. A C,9H15N07Ca képletre (tömeg/tömeg%i ban) számított: C 55,74; H 3,69; N 3,42; Ca 9,79; a 19,3 tömeg/tömeg% vizet tartalmazó termékre számított: C 44,98; H 2,96; N 2,75; Ca 7,98; talált: C 44,58; H 3,09; N 2,76; Ca 7,78. 9 2. példa 9-etil-6,9-diliidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav-kalciumsó 500 g 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav-dinátriumsót 3,4 liter vízben oldunk, az oldatot szűrjük és hozzáadunk egy szűrt oldatot, amely 3,4 liter acetonban 513 g kalciumnitrát-tetrahidrátot tartalmaz. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten lassan kevertetjük, a csapadékot szüljük, majd vízzel és acetónnal mossuk. A szilárd anyagot ezután 3 liter vízben szuszpendáljuk és szűrjük, majd 3-- 4 liter acetonban szuszpendáljuk és újra szűrjük. A nedves szilárd anyagot vákuumban 65°C~ -on szárítjuk. 547 g cím szerinti vegyületet kapunk (amely 10,9 tömeg/tömeg% vizet tartalmaz). 6 A C19H,5N07Ca képletre számított: C 55,74; H 3,69; N 3,42; Ca 9,7 tömeg/tömeg% ; a 10,9 tömeg/tömeg% víztartalmú termékre számított: C 49,65; H 4,50; N 3,05; Ca 8,72 tömeg/tömeg%; talált: C 49,65; H 4,51; N 3,17; Ca 7,93 tömeg/ tömeg%. 10 3. példa 9-etll-6,9-dihldro-4,6-dloxo-10-propH-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav-kalciumsó 5 g 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsavat 125 ml víben szuszpendálunk és az elegyhez hozzáadunk 5,1 g kalciumnitrátot, 35 ml vízben oldva. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a csapadékot szűrjük és vízzel, majd a cetonnal* mossuk. A nedves szilárd anyagot vákuumban 65°C -on szárítjuk. így 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 18,8 tömeg/tömeg% vizet tartalmaz. 4. példa a) Intarnazális szuszpenzió bevitele A nedokromil-kalcium bevitelét egészséges önkénteseken vizsgáltuk. 2 tömeg/térfogat% és 4 tömeg/térfogat% töménységű vizes nedokromil-kalcium-szuszpenziót viszünk be egy szokásos orr-pumpa segítségével, 0,25 ml-es (orrlyukanként 0,125 ml-es) dózisokban. Ez 5, ill. 10 mg hatóanyagot tartalmazó dózisnak felel meg. összehasonlítás céljából 1,2 és 4 tömeg/tömeg%-os vizes nedokromil-nátrium-oldatokat viszünk be. A mellékhatásként jelentkező meleg-érzet a nedokromil-kalcium alkalmazása esetén jelentősen csökken a nedokromil-nátriummal összehasonlítva. b) Nyomás alatt álló aeroszol intranazális bevitele A nedokrofnil-kalcium bevitelét önként jelentkező egészséges személyekkel vizsgáljuk meg. A nedokromil-kalciumot nyomás alatt álló aeroszol alkalmazásával visszük be, a szelep egyszeri működtetése során 2,6 mg nedokromil-kalciumnak megfelelő dózis leadásával, összesen 5,2 mg nedokromil-kalciumot viszünk be. összehasonlítás céljából 1%-os (tömeg/térfogat) vizes nedokromil-nátrium-oldatot alkalmazunk. Radio-immunvizsgálat segítségével meghatározzuk a plazma- és a vizelet-minták nedokromil-kalcium és nedokromil-nátrium tartalmát. A nedokromil-kalcium alacsonyabb plazma-szinteket, hosszabb időn át stabil plazma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
