199477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy piránokinolin-dikarbonsav kalciumsójának és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
11 HU 199477 B 12 -koncentrációkat és az orrüregből való lassabb kiürülést eredményez, mint a nedokromil-nátrium. 5. példa 5 Orális bevitel Orálisan naponta háromszor 7 napon át 100 mg-os nedokromil-kalcium-dózisokat viszünk be 10 önként jelentkező egészséges személynek. Î0 Regisztráljuk az önkény-jelentkezők által ezen időtartam alatt megfigyelt tüneteket. A 10 önként jelentkező közül 5 nem számol be semmilyen tünetről a 7 napos kezelési periódus során. 15 Ezeket az eredményeket összehasonlítjuk egy hasonló vizsgálat eredményeivel, amelyet nedokromil-nátrium alkalmazásával végeztünk. Ennek során 10 önként jelentkező orálisan, 4 napon át naponta háromszor 100— 20 100 mg nedokromil-nátriumot kapott. Az önként jelentkezettek közül 7 gyomor-bélrendszeri rendellenességekről számolt be. 6. példa A nedokromil-kalcium aktivitását értékeltük az antigén-belégzéses próbával is olyan jelentkezőkön, akik meghatározott allergiás asztmában szenvednek. Olyan antigén belégzése, amelyre az önként jelentkezők érzékenyek, asztmát vált ki. Ennek mértéke a légútiellenállás megnövekedésének ismételt meghatározásával mérhető. Megfelelően megtervezett spirométert használunk fel az 1 másodperces kényszer-kilégzési térfogat (FEV, ) mérésére és ezen keresztül a légúti ellenállás változásának meghatározására. A nedokromil-kalcium antiallergiás aktivitását úgy értékeljük, hogy meghatározzuk a különbséget a kontroll és a gyógyszer bevitele, mint kiváltó tényező mellett végzett kísérletek után (ezeket a vizsgálatokat azonos kísérleti körülmények között végezve) a maximális %-os FEV, érték-csökkenések között. Tehát: átló max.FEV,% - max.FEV, Q a kontroll solde ... a kiéerleti sokk védelem^ = 100 x-----------------------esetében átl. max. FEV, a kontroll sokk esetében 1,0 A nedokromil-kálciumot belélegeztetéssel visszük be, az antigénnel végzett provokációt megelőzően, a kívánt időpontban. 7. példa i) Orron keresztül való bevitelre szolgáló, nyomás alatt álló aeroszol készítmények tömeg/ tömeg% a) nedokromil-kalcium (mikronizált) 4,0 szorbitán-trioleát 0,5 1.2- diklór-tetrafluor-etán BP 38,2 diklór-difluor-metán BP 57,3 b) nedokromil-kalcium 3,9 (mikronizált) dokuzát-kalcium BP 0,5 1.2- diklór-tetrafluor-etán BP 76,5 diklór-fluor-metán BP 19,1 ii) Orális belégzésre szánt száraz por készítmények tömeg% nedokromil-kalcium 1,43 laktóz 98,57 A szakember természetesen képes arra, hogy ezeket a mennyiségeket a használt nedokromil-kalcium alakjának megfelelően változtatni tudja. A következő kísérleteket végeztük: Vér-plazma-koncentrációt mértünk önként jelentkező pácienseknél nedokromil-nátrium és nedokromil-kalcium nazális inhaláltatása után. Az alábbi összetételű készítményeket használtuk: Dózis 1%-os nedokromil-nátrium vizes oldatban aerosol készítmény, amely2,6 mg ből a működtetési nyomáson 2,6 mg nedokromil-kalcium por távozik időegység alatt 5,2 mg A páciensek mindkét készítményt kapták, két különböző kezelés alkalmával, a kezelések között legalább két napot hagytunk a megfigyelésre. Nyolc órás időközönként vérmintákat vettünk és elemeztük a drog-tartalmat. Nyolc egészséges, nem dohányzó, önként jelentkező páciens (három nő, öt férfi) vett részt a kísérletben. Az önként jelentkező páciensek egyike sem szenvedett náthától vagy más nazális infekciótól a kísérletet megelőző egy hónapon belül és mindegyik alany orvosi vizsgálaton esett át, mielőtt részt vett volna a kísérletben. „ Intravénás kanült helyeztünk be az előkészített vénába a vér-minták gyűjtésére, és 5 ml-es kontroli-mintát is vettünk a próbához. 7 40 45 50 55 60 65
