199477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy piránokinolin-dikarbonsav kalciumsójának és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
HU 199477 B 2 A találmány tárgya eljárás egy piránokinolin-dikarbonsav kalciumsójának és a? ezt tartalmazó készítményeknek az előállítására. A 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav dínátriumsóját — általánosan ismert nevén a nedokromil-nátriumot — a 2,022,078 sz. brit szabadalmi leírásban ismertetik. A nedokromil-nátrium egyebek mellett a reverzibilis légúti betegségek kezelésére alkalmazható. Míg azonban a nedokromil-nátrium jelentős hatás-időtartammal jellemezhető, a hatás-tartam olykor nem elégséges ahhoz, hogy a beteg számára lehetővé tegye az éjszaka átalvását. Egyes betegek esetében ezenkívül a nedokromil-nátrium alkalmazása esetében mellékhatások — pl. kimelegedés vagy nem kívánatos íz érzése — tapasztalható. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propi!-4H - pirano[3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav kalciumsója előnyösebb tulajdonságokkal rendelkezik. A találmány szerint a 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav-kalciumsót előnyösen hidratált alakban állítjuk elő. A 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav kalciumsóját nedokromil-kalciumként is nevezzük. A nedokromil-kalcium előállítására irányuló, a találmány szerinti eljárás azzal jellemezhető, hogy a) a 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav egy megfelelő sójának — előnyösen vizes — oldatát egy olyan oldattal reagáltatjuk, amely kalcium-kationokat hozzáférhető alakban tartalmaz, vagy b) a 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsavat— előnyösen vízben — egy olyan bázissal reagáltatjuk, amely a kalcium-kationt hozzáférhető alakban tartalmazza. Az a) eljárás szerinti reakcióban a 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H - pirano[3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav sója bármely vízoldható só lehet, amilyen pl. egy alkálifémsó, így a nátriumsó. A kiindulási anyagként felhasznált só kívánt esetben in situ állítható elő, pl. a megfelelő étszer hidrolízisével és nem kell azt elkülönítenünk az átalakítási eljárásban való felhasználás előtt. Az a) és b) eljárás szerinti reakciókat, előnyösen vízben, vagy olyan oldószerben végezhetjük, amely a reakció körülményei között közömbös. Előnyösen olyan közeget alkalmazunk, amelyben a kalciumsó aránylag oldhatatlan; ilyen pl. a vizes aceton vagy a víz. A reakció hőmérséklete változtatható. A kalcium-kationok szolgáltatására a kalciumsók bármelyike alkalmas, amely megfelelő oldhatósággal rendelkezik és így oldható a kiválasztott közegben. Ha pl. az oldószer víz, ilyen a kalciumnitrát. 1 2 A 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav előállítását a 2,022,078 sz. brit szabadalmi leírás ismerteti. A nedokromil-kalcium pl. szűréssel és/vagy kristályosítással kölüníthető el és tisztítható. A nedokromil-kalcium különböző hidratált alakokban fordulhat elő. A 10—25 tömeg/tömeg% — előnyösen 15—25 tömeg/tőmeg% és még előnyösebben 15—20 tömeg/tömeg% — vizet tartalmazó nedokromil-kalcium könnyebben szárítható olyan alak képződése mellett, amely alkalmasabb az alacsony víztartalmat igénylő gyógyszerkészítményekben való felhasználásra vagy kevésbé higroszkópos, mint a nedokromil-kalcium más alakjai. A találmány szerint a nedokromil-kalciumot olyan keverékek előállítására is felhasználhatjuk, amelyek egy gyógyászati szempontból elfogadható hatásfokozó szert, hígítót vagy vívőanyagot tartalmaznak. A hatásfokozó, a hígító vagy a vivőanyag minősége változó annak függvényében, hogy milyen betegség kezelésére alkalmazzuk a készítményt. A találmány szerinti termék alkalmazása előnyös, mivel — hatékonyabb vagy erőteljesebb hatású egyes farmakológiai esetekben, vagy — kevésbé gyorsan abszorbeálódik, vagy — hosszabb időn át hat, vagy — kevesebb nem kívánatos mellékhatást vált ki, mint más hasonló termékek, pl. a nedokromil-nátrium. A találmány szerinti vegyület hasznossága abban rejlik, hogy farmakológiai aktivitással rendelkezik állatokban; konkrétan azért hasznos, mivel gátolja olyan farmakológiai közvetítő vegyületek szabaddá válását és/vagy hatását, amelyek bizonyos típusú antitestek és meghatározott antigének in vivo kombinációja folytán keletkeznek. Ilyen pl. a reagin-antitest specifikus antigénnel képezett kombinációs terméke (1. az 1,292,601 sz. brit szabadalmi leírás 27. példáját). Azt is megállapítottuk, hogy az új termék kísérleti személyekben és állatokban befolyásolja a reflex-mechanizmusokat, különösen a tüdő működésével összefüggő reflexek esetében. Az új termék előzetes bevitele emberben gátolja mindazokat a szubjektív és objektív változásokat, amelyek abból származnak, hogy érzékenyített egyedekkel specifikus antigént lélegeztetünk be. így az új termék indikációs területe a reverzibilis légúti elzáródások kezelése és/vagy a fölösleges nyálka-kiválasztás gátlása. így az új termék alkalmazása javasolható a következő betegségek kezelésére: allergiás asztma, az ú.n. „belső“ asztma (amelynek esetében nem mutatható ki külső antigének iránti érzékenység), bronchitis, köhögés és az olyan orr- és légúti elzáródások, amelyek a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
