199476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano (és -tiopirano)-piridinek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199476 B egyedi állapotától, valamint az adagolás módjától függ. 50—70 kg testsúlyú emlős esetében a dózisegység kb. 10—100 mg hatóanyagot tartalmazhat. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, de azt nem korlátozzák. A hőfokokat °C-ban adjuk meg. Valamennyi bepárlást — amennyiben azt másként nem jelöljük — csökkentett nyomáson, előnyösen 2—13 kPa nyomáson hajtjuk végre. 1. példa 9.0 g 9-Metoxi-4-propil-l,2,3,5-tetrahidro-4H-[l]-benzopirano[3,4-b]piridin-l-on 90 ml piridinben készült oldatához 0°C-on 0,90 g lítium-alumíniumhidridet adunk. 20 perc, 30°C-on tartás után a reakcióelegyhez 1,8 ml 10%-os nátrium-hidroxidot adunk, ecetsavészterrel hígítunk, magnézium-szulfáton szárítunk és szűrünk. A szűrőpogácsát 10%-os metanol-diklórmetán-eleggyel mossuk és az egyesített szűrletek oldószerét vákuumban leszivatjuk. A fenti redukciót a maradékkal megismételjük, de oldószerként piridin helyett teírahidrofuránt használunk. A terméket éterrel kezeljük. Egy fehérszínű port kapunk, amelyet 28 ml piridinnel és 6,3 ml foszforoxikloriddal 30 percen át 65°C-on tartunk. A reakcióelegyet jég és nátriumkarbonát-oldat elegyébe öntjük, és a terméket ecetészterrel extraháljuk. Magnéziumszulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk. Olaj alakjában 9 - metoxi-4-propil - -2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano - [3,4-b]pirídint kapunk; NMR: Ô 0,90 (3H, t), 3,75 (3H, s). A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 60 g 6-metoxi-2H- [1] -benzopirán [J. Org. Chem. 39. köt., 881. old. (1974)] 300 ml acetonnal és 150 ml vízzel készült oldatához 5 percen belül, részletekben 70 g N-bróm-szukcinimidet adunk. 10 perces szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisok vizes mosása után azokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. A kristályos maradékot éter-hexán-oldószereleggyel kezeljük. Transz-3-bróm-4-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1] -benzopiránt nyerünk, dermedéspont: 98—99°C. 2.0 g nátrium-hidroxid 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 20 g transz-3-bróm-4-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1]-benzopirán 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegy 30 percen át, szobahőmérsékleten végzett keverése után azt Filtercel-en leszűrjük, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot 100 ml toluolban vesszük fel, 1,0 g vízmentes cink-jodidot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át 80°C-on melegítjük. A reakcióelegyet diklórmetán felhasználásával 120 g szilikagélen szűrjük. A kapott termé17 10 két éterből átkristályosítjuk. 6-metoxi-2H - - [l]-benzopirán-3-ont kapunk, dermedéspont: 67—72°C. 8,9 g 6-metoxi-2H-[1]-benzopirán-3-on, 7,46 g 3-(propil-amino)-propionsav-metilészter és 0,8 ml trifluor-ecetsav 80 ml toluollal készült elegyét 7 órán át Dean Stark-készülékben, visszafoiyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 2,4 és 6 óra elteltével a reakcióelegyhez további 0,8 ml trifluorecetsavat adunk. Ezután lehűtjük, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot éter-metanol-oldószerelegyből kristályosítjuk. 9-metoxi-4-propil-1,2,3,5-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b]piridin-l-ont kapunk; dermedéspont: 97— 100°C. 2. példa a) 6,8 g 9-Metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H-[l]-benzopirano[3,4-b]piridin 50 ml tetrahidrofuránnal és 200 ml folyékony ammóniával készült oldatához 0,45 g vizet, majd 2.8 g nátriumot adunk —70°C-on. A reakcióelegyet 5 percig —33°C-on keverjük. Ezután az idő után állandó kék színeződés figyelhető meg. A reakcióelegyhez fölös mennyiségű ammónium-kloridot adunk, és az ammóniát elpárologtatjuk. Vízzel történő hígítás után a termékeket éterrel extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. A nyersterméket etarçolban oldjuk és fölös etanolos hidrogén-kloriddal kezeljük. A só kikristályosítása céljából lehűtjük. A transz-9-metoxi-4-propil - -l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano[3,4-t>] piridin-hidrokloridot nyerjük; dermedéspont: 252—254°C. b) A fenti kristályosítás anyalúgját szárazra pároljuk be. A cisz-9-metoxi-4-propil - -l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-bj piridin-hidrokloridot nyerjük; dermedéspont: 200—202°C. 3. példa 5,0 g 9-Metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H-[1]-benzopirano [3,4-b] piridin 150 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához 8.8 ml 2,2 mólos hexános butillítiumot adunk —78°C-on. A kapott, narancsszínű oldatot 30 percig 0°C-on keverjük. Újabb, —78°C-ra történő lehűtés után 3,0 g metil-jodidot adunk hozzá, és a reakcióoldatot 30 percig 0°C-on keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, a termékeket éterrel extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. 400 g szilikagélen (étenhexán 1:4 eleggyel) végzett kromatografálással egymás után: a) cisz-9-metoxi-2-metil-4-propil-2,3,4a,5- -tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-bj piridint, b) cisz- és transz-9-metoxi-10b-metil-4 - -propil-3,4a,5,10b-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint, és c) transz-9-metoxi-2-metil-4-propil-2,3,4a, 5-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk (a transz-konfiguráció a 2 és 4a helyzetekre vonatkozik). 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
