199476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano (és -tiopirano)-piridinek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199476 B Analóg módon állítjuk elő a: d) cisz- és transz-7-metoxi-4,10b-dimetil-3,4a,5,10b-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano - [3,4-b] piridint, e) cisz- és transz-7-metoxi-2,4-dimetil - -2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] - benzopirano - [3,4-b] piridint. 4. példa a) 4,5 g Transz-9-metoxi - 4-propil-l,2,3, 4a,5,10b-hexahidro - 4H - [1] - benzopirano[3,4-b]piridin 30 ml forró izopropanólla! készült oldatához 6,48 g (—)-dibenzoil-borkősav-monohidrátot adunk. Hűtés után egy fehér színű,kristályos dibenzoil-borkősavas só válik le, amelyet álianió 174—175°C olvadáspont eléréséig háromszor átkristályosítunk etanolból. A sót a szabad bázissá alakítjuk át oly módon, hogy azt éter és híg nátrium-bikarbonát-oldat. között osztjuk meg, az éteres extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. (+)-transz-9 - -metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- alakjában, [a]i5 = +71,97°C (c=l,0, 0,1 N hidrogén-klorid). b) az a) alatti egyesített etanolos kristályosítási anyalúgokat szárazra pároljuk be és a visszamaradt sót a szabad bázissá alakítjuk át az a) alatt leírt módon. Egy ekvivalensnÿi (+) -dibenzoil-borkősav-monohidrát, izopropanolos oldatával végzett kezelésével egy sót kapunk, melyet háromszor etanolból átkristályosítva az optikailag aktív, 176— 178°C olvadáspontú sót nyerjük. Az a) alattiakban leírt módon végzett szabad bázissá végzett átalakítás (—)-transz-9-metoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk olaj' alakjában, [a] o = —70,26° (c= 1,0, 0,1 N hidrogén-klorid) . 5. példa a) 4,27 g Difenilfoszfinból és 8,9 ml 2,2 mólos hexános butil-Iítiumból 30 ml száraz tetrahidrofuránban lítium-difenilfoszfid-oldatot állítunk elő. Ehhez az oldathoz 3,0 g transz-9- -metoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H[1]-benzopirano [3,4-b] piridint adunk, és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Éterrel hígítjuk, és a terméket 2N sósavval extraháljuk. A vizes fázis nátrium-karbonáttal végzett semlegesítése után a terméket ecetészterrel extraháljuk, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot forró etanolban oldjuk, majd fölös mennyiségű 5,4 mólos etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, Hűtés útján transz-9-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot nyerünk; dermedéspont: 292—294°C. b) Analóg módon állítjuk elő (+)-transz-9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin bői a ( -f- ) - -transz-9-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; [ct]j5 = +81,79° (c = 1,0 víz) dermedéspont: 292°C (Z). 19 c) Analóg módon állítjuk elő (-)-transz-9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridinből a (—)-transz-9-hidroxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; [<x]g5 =—80,35° (c = 1,0 víz); dermedéspont: 292°C (Z). d) Analóg módón állítjuk elő a 9-metoxi--4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] ^benzopirano [3,4-bj piridinből a 9-hidroxi-4-propil-2,3, 4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 265— 266°C. e) Analóg módon eredményezi a cisz- és transz-9-metoxi-2-metil-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin a cisz- és transz-9-hidroxi-2-metil-4-propil-2,3, 4a,5-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 248— 250° C és 237—240°C. 6. példa 1,5 g cisz- és transz-9-metoxi-10b-metil - -4-propil-3,4a,5,10b-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin (3b. példa) 30 ml etanollal készült oldatát 500 mg 10%-os szénhordozóra felvitt palládium, mint katalizátor jelenlétében 300 kPa nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. Cisz- és transz-9-metoxi- 10b-metil-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahid ro-4H- [ 1] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk izomerelegy alakjában. b) Az a) terméket ezután 1,85 g dimetil-foszfin és 3,85 ml 2,2 mólos butil-lítium 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A termékeket 3N hidrogén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist bázissal semlegesítjük, és kloroformmal extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk, és a maradékot 60 g szilikagélen 1:1 arányú éter-hexán-eluálószerrel kromatografáljuk. A hidrokloriddá végzett átalakítás után transz-9-hidroxi-- 10b-metil-4-propil-1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] -piridin-hidrokloridot (dermedéspont: 238—241°C), és cisz-9-hidroxi-10b-metiI-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot (dermedéspont: 244—245°C) kapunk. c) Analóg módon alakítható a cisz- és transz-7-metoxi-4,10b-dimetil-3,4a,5,10b-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint cisz- és transz-7-(metoxi- és hidroxi)-4,10b-dimetil-1,2,3,3,4a, 10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-bj piridinné; a transz-7-hidroxi-4,10b-dimetil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H[ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid dermedéspontja: 252—253°C. 7. példa Az előbbi példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) 7-Metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint [NMR: 0 0,90 (3H, t), 3,80 (3H, s)], 8-metoxi-2H- [1] - -benzopiránból [J. Org. Chem. 39. köt., 881. 20 '11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
