199476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano (és -tiopirano)-piridinek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199476 B 1—6 szénatomos alkilcsoport alatt előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot, pl. etil-, propil- vagy butil-, különösen metilcsoport értendő. 1—5 szénatomos alkoxicsoport alatt előnyösen 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, pl. etoxi-, propoxi- vagy különösen metoxicsoportot értünk. 1—6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport előnyösen az acetoxi- vagy propionil-oxi-csoport. Halogénatom alatt előnyösen fluor- vagy klóratom értendő, de az lehet bróm- vagy jódatom is. A hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport jelentése előnyösen hidroxi-metil-, hidroxi-etil- vagy hidroxi-propil-csoport, különösen hidroxi-metil-csoport. Az éterezett hidroxicsoport jelentése 1—5 szénatomos.alkoxi-, pl. metoxi- vagy etoxicsoport, 3—5 szénatomos alkeniloxi-, pl. alliloxicsoport vagy benziloxicsoport. Gyógyszerészetileg elfogadható sók a savaddíciós sók, előnyösen a gyógyászatiig elviselhető szervetlen vagy szerves savak, mint az ásványi savak. pl. halogén-hidrogçnsavak, mint hidrogén-klorid vagy bróm-hidrogén, kénsav, foszfor- és salétromsav sói, továbbá az alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavak, pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, malonsav, borkősav, glukonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, 4-aminobenzoesav, antranilsav, 4-hidroxibenzoesav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietán-szulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfamilsav, ciklohexil-szulfaminsav vagy aszkorbinsav sói. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ismert in vitro és in vivo vizsgálati módszerek szerint hatásosak, és e vizsgálati eredmények alapján megállapítható, hogy emlősök — ezen belül az ember — központi idegrendszerének kezelésére is hatásuk van. Szelektív preszinaptikus dopamin-receptor-agonista és adrenerg <z2-receptor-agonista szerek pl. a diszkinézia, Parkinsonizmus vagy pszichotikus állapotok, mint a szkizofrénia kezelésére használhatók. Szerotoninreceptor-agonista és a2-receptor-antagonista szerek pl. depressziós állapotok, tudat-gyengeségi, és kisebb agyműködésbeli funkciós zavarok kezelésére használhatók fel. Ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai, különösen központi idegrendszermoduláló vagy pszichofarmakológiai tulajdonságai, pl. előnyösen neuroleptikus és/ /vagy antidepresszív hatása van többek között az agypreszinaptikus dopamin-receptorainak, és/vagy preszinaptikus adrenerg <x2-receptorainak és/vagy szerotonin-receptorainak modulálása által. így tulajdonságuk szelektív diepreszinaptikus dopamin-recepto-3 rok (agonisztikus) stimulálása, ami pl. neuroleptikus (antipszihotikus) aktivitásuk jele, tulajdonságuk a szerotonin-receptorok stimulálása (agonisztikusan), és az adrenerg a2-receptoroknak a blokkolása (antagonisztikusan), ami pl. az antidepresszív aktivitás egy jele. Az előbbiekben említett tulajdonságok in vitro és in vivo tesztekkel kimutathatók. E tesztekben előnyösen emlősöket, pl. patkányokat, kutyákat, majmokat vagy belőlük izolált szerveket, szöveteket vagy preparátumokat használunk. Az említett vegyületek in vitro tesztekben oldatok, pl. előnyösen vizes oldatok alakjában, és in vivo tesztekben enterálisan vagy intravénásán, pl. zselatinkapszulák, keményítő-szuszpenziók vagy vizes oldatok alakjában alkalmazzuk. A dózis in vitro tesztekben 10"4 mól és 10*9 mól közötti koncentráció lehet. In vivo tesztekben kb. 0,01 és 50 mg/kg/nap közötti, előnyösen kb. 0,05 és 30 mg/kg/nap közötti, különösen kb. 0,1 és 20 mg/kg/nap közötti dózis használható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azon tulajdonsága, hogy preszinaptikus dopamin-receptorokat kötnek meg — ami ilyen preszinaptikus dopamin-receptorok szabályozására, pl. agonisztikus aktivitásra mutat — in vitro dopamin-megkötő teszttel mutatható ki. Ez a módszer borjak nucleus candatum membránja 2-amino-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin (3H-ADTN) dopamin agonistájának kiszorításán alapszik [Eur. J. Pharmacol. 35. köt., 137. old. (1979)]. A preszinaptikus dopamin-receptorokra gyakorolt agonista aktivitás (amit dopamin-autoreceptor-agonista aktivitásnak is neveznek) a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek neuroleptikus aktivitására utal. Ez az aktivitás Walters és Roth [Naunyn Schmiedeber£s Arch. Pharmacol. 296. köt. 5. old. (1976)] módszere szerint a patkány gamma-butirolakton modelljével (GMB) határozható meg. Eszerint a modell szerint a preszinaptikus dopamin-agonista anyagok a DOPA dopamin-előfutár GBL-okozta koncentráció-növekedését 3-hidroxi-benzilhidrazinnal (NSD-1015), mint DOPA-dekarboxiláz-inhibitorral végzett előkezelés után, inhibiálják. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szelektivitása preszinaptikus dopamin-agonista aktivitás szempontjából in vitro olyan kötési vizsgálatokkal határozhatók meg, melyeknél a 3H-spiroperidolt posztszinaptikus dopamin-receptorok szorítják ki. Ha ez a teszt gyenge kötést mutat, úgy ez szelektivitásra utal. In vivo ez a szelektivitás úgy határozható meg, hogy megmérjük, milyen mértékben befolyásolja a hatóanyag patkányoknál a rezerpin által előidézett hipomotilitást. Az ilyen befolyásolás relatív hibája hatásos dózisoknál (pl. a GBL-modellben) szelektív, preszi-4 •3 5 70 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
