199476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano (és -tiopirano)-piridinek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199476 B etanolos hidrogénkloriddal cisz-2-(N-terc-butil-karbamoil)-9-metoxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloriddá alakítunk át; dermedéspont: (etanol/éter elegyből átkristályosítva): 188— 189°C. b) 950 mg Cisz-2- (N-terc-butil-karbamoil)-9-metoxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [T] - -benzopirano [3,4-b] piridint 50 ml 0,1 mólos etanolos nátrium-etanoláttal 15 percen át 70°C-on melegítünk. Az oldószer vákuumban végzett ' leszívatása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; mimellett eluálószerként 1:1 arányú éter/hexán oldószerelegyet használunk. Transz-2-(N-terc-butil-karbamoil)-9-metoxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk hidroklorid-alakban kristályosodott formában dermedéspont: 238—240°C. 12. példa a) 500 mg Transz-7-hidroxi-4-metil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano - [3,4-b]piridin 5 ml ecetsavval készült oldatához 365 g brómot adunk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vízzel végzett hígítás, a vizes fázis semlegesítése, diklórmetánnal végzett extrakció, és az extraktum magnézium-szulfáton végzett szárítása után az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot etanolban vesszük fel és etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Transz-8-bróm-7-hidroxi-4-metil-l,2,3,4a,5, 10b-hexahidro-4H- [1]-benzopirano [3,4-b] piri* din-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 282—284°C. b) Analóg módon végezzük a transz-7-metoxi-4-metil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] - -benzopirano [3,4-b] piridin átalakítását 2 ekvivalensnyi brómmal transz-8,10-dibróm-7- -metoxi-4-metil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b]piridin-hidrokloriddá; dermedéspont: 234—237°C. 13. példa a) 219 mg Transz-7-hidroxr-4-metil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [l)-benzopirano[3,4-b]piridin 5 ml tetrahidrofuránnal és 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 75 mg 50%-os, ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. Ezután 115 mg allil-bromfdot adunk a reakcióelegyhez, és azt 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverjük. Éterrel végzett hígítás után a reakcióelegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot ecetészterben vesszük fel és etanolos hidrogénklorid-oldattal kezeljük. Transz-7-alliloxi-4- -metil-l,2,3,4a,5,l0b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 229—230°C. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyü leteket: b) transz-9-benziloxi-4-propil-l,2,3,4a,5, 10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint, transz-9-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-25 14-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin benzilkloriddal végzett alkilezésével; c) transz-7-butoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint; d) 7-aIliloxi-4-propil-2,3,4a,4-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzotiopirano [3,4-b] piridint; e) transz-9-etoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint. 14. példa 3,8 g Lítium-alumíniumhidridet 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához előbb —5 és —10°C-on cseppenként 3,6 g koncentrált kénsavat, majd lassan, és keverés közben 5,0 g 9-metoxi-4-propionil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1]-benzopirano [3,4 - b] piridint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük hűlni, 18 órán át keverjük, és végül 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez ecetésztert adunk, majd kis mennyiségű vízzel és 3N nátronlúggal szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot ecetészterben vesszük fel és az ecetészteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H-- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk. A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 9-metoxi - l,2,3,4a,5,10b-hexahidro - 4H- [1]-benzopirano [3,4-b] piridint 2 ekvivalensnyi porított káliumkarbonáttal diklórmetános oldatban 1 mól propionsav-kloriddal éjszakán át szobahőmérsékleten kezelünk. 15. példa 20 g 4-(3-Aminopropil)-6-metoxi-2H- [1] - -benzopiran-hidroklorid 200 ml ecetészterrel készült szuszpenziójához 12,5 g brómot adunk szobahőmérsékleten. 15 perces, szobahőmérsékleten történő keverés után 24 g trietil-amint adunk hozzá, úgy, hogy 4-(3-amino-propilidén)-3-bróm-6-metoxi-2H- [1]-benzopirán képződik. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. Vizes mosás és szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot etanolban felvesszük és etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. 9-metoxi-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 285—286°C. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 26,9 g (4-metoxifenil)-propargil - éter 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához —70°C-on 74 ml 2,3 mólos, hexános butil-lítiumot adunk. 20 percig —70°C-on végzett keverés után 26,2 g 3-bróm-l-klórpropánt adunk hozzá. 86 ml hexametil-foszforsavtriamidban, és a reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on keverjük. Vizet adunk hozzá, a terméket éterrel extraháljuk, és az oldószert magnézium-szulfáton végzett szárítás után eltávolítjuk. Az illő komponenseket 150°C-on, 13 Pa nyomáson távolítjuk el. A maradékot 400 ml dimetil-formamidban vesszük fel, 45 g kálium-ftálimidet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 16 órán át 50°C-on melegítjük. Vízre öntjük, és a terméket éterrel extraháljuk. 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
