199476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano (és -tiopirano)-piridinek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199476 B Szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 6- (4-metoxi-fenoxi)-l-ftálimido-4-hexinilamint kapunk; dermedéspont: 51—53°C. 40 g 6-(4-metoxi-fenoxi)-l-ftálimido-4 - -hexinilamin és 8,5 g N,N-dietil-aniIin elegyét 400 ml N-metil-pirroIidonban 30 órán át 210°C-on hevítjük. A reakcióelegyet 57 ml IN hidrogénklorid-tartalmú vízbe öntjük, a terméket éterrel extraháljuk, megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, 4-(3-ftálimido-propil)-6-metoxi-2H- [1] -benzopiránt kapunk; dermedéspont: 78—80°C. 30 g 4-(3-ftálimido-propil)-6-metoxi-2H-- [1]-benzopirán és 9 g hidrazin-hidrát elegyét 600 ml etanolban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. Az oldószer nagy részének vákuumban végzett eltávolítása után a reakcióelegyhez 10%-os nátrium-hidroxidot adunk, és a terméket ecetészterrel extraháljuk. Szárítás után az ecetészteres oldatot hidrogénkloriddal megsavanyítjuk. 4- (3-aminopropil) -6-metoxi-2H- [l]-benzopirán-hidrogénkloridot kapunk; dermedéspont: 141 — 142°C. 16. példa 14 g 9-Metoxi-2,3,4a,5-tetrahidro-4H-[l|-benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid és 140 ml etanol elegyét, és 2,95 g nátriumkarbonát 10 ml vízzel készült oldatát és 3 g szénhordozóra felvitt 10%-os palládium-katalizátort 300 kPa nyomáson, 16 órán át 50°C-on hidrogénezzük. 15 g propionaldehid hozzáadása után a hidrogénezést további 16 órán át ugyanazon körülmények között folytatjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot etanolban vesszük fel, és etanolos hidrogénkloriddal megsavanyítjuk. Transz-9-metoxi-4-propil-1,2,3,4a, 10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 252— 253°C (a 2a. példa szerinti vegyület). 17. példa 400 mg Transz-7-alliloxi-4-metiI-1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid 10 ml l-metil-2-pirrolidonnal készült oldatát 2 órán át 190°C-on hevítjük, vízbe öntjük, és a terméket ecetészterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert leszívatjuk. A maradékot 20 ml etanolban 100 mg, szénhordozóra felvitt 10%-os palládium katalizátor jelenlétében 3 órán át 300 kPa nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk és etanolos hidrogénkloriddal előállítjuk a hidrokloridot. Transz-7-hidroxi-4-metil-10-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] - -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 282—285°C. Az anyalúgot szárazra pároljuk be, a maradékot a szabad bázissá alkítjuk át; és 1:3 arányú aceton-hexán-oldószéreleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Transz - 7 - hidr-27 oxi-4-metil-8-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk. 18. példa 628 mg Transz-7-metoxi-4-metil-l,2,3,4a,5, 10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin és 1 g klórszénsav-fenilészter 20 ml toluollal készített oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. Éterrel végzett hígítás és hidrogénkloriddal végzet mosás után az oldószert leszívatjuk és 1 g kálium-hidroxidot, valamint 20 ml dioxánt adunk hozzá. Két órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti hevítés utón a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket éterrel extraháljuk. Szárítás és az oldószer eltávolítása után etanolos hidrogénkloriddal előállítjuk a hidrokloridot. Transz-7 - metoxi-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano[3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 207—210°C. 19. példa a) 600 mg Transz-8-bróm-7-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ]-benzopirano [3,4-b] piridin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —78°C-on 1,68 ml 2,1 mólos butil-lítiummal kezeljük. 10 perc múlva 27 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. A 0°C-on 30 percig tartott reakcióelegyet vízbe öntjük, és a termékeket éterrel extraháljuk. Szárítás után az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 5 ml metanolban 35 mg nátrium-bórhidriddel kezeljük. 10 perc múlva az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 10 g szilikagélen 1:2* arányú aceton-hexán-oldószereleggyel kromatografáljuk. Transz -8-hidroximetil-7- -metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk. b) A transz-8-hidroximetil-7-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ]-benzopirano [3,4-b] piridin difenil-foszfinnal és butil-lítiummal történő reagáltatása a 9. példában leírt módon történik. Az ezt követő fumársavas kezeléssel transz-7-hidroxi-8-hidroximetil-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-fumarátot kapunk; dermedéspont: 198—200°C. 20. példa 1,0 g Transz-8-bróm-7-hidroxi-4-metil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3, 4-b] piridin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 160 mg 50%-os nátrium-hidroxid 10 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyhez 10 perc, szobahőmérsékleten végzett keverés után 420 ml dimetil-szulfátot adunk, és azt 1/2 órán át keverjük. Vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot etanolos hidrogénkloridban oldjuk és étert adunk hozzá. Transz-8-bróm-7-metoxi-4-metil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 265—268°C. 28 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
