199475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-fenil-etil)-dihidro-1H-furo[3,4-d]+imidazol-2,4 (3h,3ah)-dionszármazékok előállítására
HU 199475 B A találmány tárgya eljárás a (11) általános képletű 1-( 1 -fenil-etil) -dihidro-1 H-furo(3,4-d] imidazol-2,4(3H,3aH)-dionszármazékok előállítására, amely a (+)-biotin előállításához közbensőtermékekként alkalmazhatók. A (+)-biotin emberi vitaminként, H vitaminként ismert. Ezenkívül alkalmazzák gyógyászati hatóanyagként dermatózis kezelésére és növekedésfokozó hatása miatt ha^ szonállatok takarmányába adalékként adagolják. A (-}-)-biotin előállítására több eljárás ismert. A 2 489 232 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratból egy olyan eljárás ismert, amellyel racém biotint állíthatnak elő. Azonban ismert módon csak az optikailag aktív ( + )-biotinnak van biológiai hatása, ezért az előállított-racém biotint utólagosan még optikai antipódjaira is szét kellett választani. Ebben az esetben a racém anyaggal az összes reakciólépést el kell végezni, így kétszeres mennyiségű anyagot kell feldolgozni. Továbbá a racém biotinnak a megfelelő antipódokra történő hasítása nagyon bonyolult eljárás. Az eljárás nem jövedelmező, mivel a nem kívánatos antipód gyakorlatilag már nem racemizálható és az eljárásba nem lehet visszavezetni. A 2 489 235. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratból ennek az eljárásnak egy javított változata ismert. Ebben az esetben a racemáthasítást már egy korábbi fokozatban elvégzik. Az eljárásnak azonban még mindig megvannak a hátrányai, vagyis a racém anyaggal a legtöbb reakciólépést le kell folytatni, és a hasításkor keletkező nem kívánatos antipód ugyancsak gyakorlatilag már nem racemizálható, és az eljárásban nem lehet visszavezetni. M. Murakami és munkatársai a dl-biotin előállítására egy eljárást dolgoztak ki (31 669/1970, 37 775/1970, 37 776/1970 és 3 580/1971 számú japán szabadalmi leírás). A javított eljárás abból áll, hogy a dl-1,3- -dibenzil-hexahidrotieno [3,4-d] imidazol-2,4-dion 4-es helyzetében karboxi-butil-csoportot juttatnak (a diont 1,4-dihalogén-magnézium-butánnal átalakítják, majd széndioxiddal karboxi lezik). Gerecke és munkatársai a 20 58 248 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban egy (X) általános képletű vegyület trietil-ammóniumsója — a képletben ' R jelentése koleszterilcsoport — vagy egy efedrinsót — a képletben R jelentése ciklohexilcsoport — korábbi fokozatban optikailag hasítanak, majd alkálifém-bórhidriddel továbbalakítanak, és így egy (XI) képletű optikailag aktív laktont, optikailag aktív közbenső termékként előállítanak. A technikai alkalmazásban hátrány, hogy drága optikailag aktív koleszterin- és 2 1 efedrinvegyületet, valamint drága alkálifém-bórhidridet alkalmaznak. A 0 161 580 és a 0 173 185 számú európai szabadalmi bejelentésekben olyan eljárást adnak, melyekben ugyanezek a hátrányok vannak, vagyis drága optikailag aktív vegyületet alkalmaznak. A 0 154 225. számú európai szabadalmi bejelentésből ismert olyan eljárás biotin előállítására, amelyben 1,3-dibenzil-hexahidro-lH-tieno-imidazol-diont trioxa-adamantil-butil-magnézium-bromiddal, speciális Grignard-reakcióban dehidrálnak és a megfelelő védőcsoportot lehasítják. Ez az eljárás technikai változatban ugyancsak kedvezőtlen, mivel drága Grignard-vegyűletet használnak. A találmány feladata olyan eljárás kidolgozása, amellyel könnyen hozzáférhető közbenső terméket kapunk, és ennek felhasználásával technikai méretekben is alkalmazható reakcióban, lehető legkevesebb reakciólépéssel (+)-biotint állíthatunk elő. A feladatot úgy oldottuk meg, hogy egy (I) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése (R) vagy (S)-l-fenil-etil és R2 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi)-(l—4 szénatomos alkil)-csoport — egy szénre, Al203-ra, vagy CaC03-ra felvitt platina-, palládium-, ródium- vagy ruténium-katalizátor jelenlétében vagy egy ligandumként trifenil-foszfint tartalmazó ródiumból vagy irídiumból álló homogén katalizátor jelenlétében hidrogénnel hidrogénezzük. A kapott termék ezután ismert módon tiolaktonná, majd egy (III) általános képletű reagenssel (IV) általános képletű intermedierré alakítható, amiből hidrogénezéses és a védőcsoportok eltávolítása után megkaphatjuk a (IV) képletű (+)-biotint. Az *(I) általános képletű kiindulási vegyületet a 0 270 076 szám alatt 1988-ban közzétett európai szabadalmi bejelentésünk szerint az A reakcióvázlat alapján tetronsavból előállíthatjuk. Az A reakcióvázlatban R3 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport, X jelentése fialogénion BF4, HSÖ4, Y=Z= klóratom, imidazolilcsoport, vagy Y jelentése klóratom, Z jelentése aril-oxi- vagy alkoxicsoport, R,, R2 jelentése a már megadott. Az (I) általános képletű vegyület hidrogénezését hidrogénnel katalitikusán végezzük, mégpedig úgy, hogy előnyösen olyan (II) általános képletű diasztereomer keletkezzék, amelynek konfigurációja 3aS, 6aR. Célszerűen olyan katalizátort alkalmazunk, amelybe platinát, palládiumot, ruténiumot, ródiumot vagy nikkelt adott esetben hordozóra, így szénre, szilícium-dioxidra. alu2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
