199473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos karbapeném-származékok és az azt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199473 B A találmány kristályos karbapeném-származék és az azt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti karbapeném-származék a (4R,5S,6S,8R,2’S,4’S) -3- (4- [2- (dimetilamino-Karbonil)-pirrolidinil] -tio) -4-metiI-6- - ( 1 -hidroxi-etil) -1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karbonsav [a továbbiakban (A) képletű vegyület], amely széles hatásspektrumú antibiotikum. Az (A) képletű vegyületet liofilizált amorf por formájában és annak antibiotikus hatását a 126 587 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi leírás ismerteti. Az (A) képletű vegyület azonban ebben a.nem kristályos formában nem eléggé stabil, és hosszabb ideig tartó tárolás folyamán antibiotikus hatásának fokozatos csökkenése közben elbomlik. A probléma okának feltárására alapos vizsgálatokat folytattunk, és ennek során sikerült az (A) képletű vegyületet kristályos, nagy tisztaságú formában előállítanunk. Megállapítottuk továbbá, hogy az (A) képletű vegyület ebben a kristályos formában sokkal stabilabb és tárolásra alkalmas. Azt találtuk továbbá, hogy a kristályos formájú (A) képletű vegyület könnyen tisztítható. Az (A) képletű, a találmány szerinti kristályos formájú vegyület nagy tisztasága folytán parenterálisan, azaz injekcióban is alkalmazható. Injekciós készítmény előállításához a kristályos (A) képletű vegyületet valamely nem toxikus karbonáttal alakíthatjuk könnyen oldhatóvá. Az így kapott preparátumot beadáshoz gyógyászatilag elfogadható vizes közegben, így például desztillált vízben vagy fiziológiás sóoldatban oldjuk, hogy injekcióként beadható készítményt kapjunk. A kristályos (A) képletű vegyület-és a nem toxikus karbonát keveréke jó stabilitású és maga a keverék hosszú ideig történő tárolásra alkalmas. A kristályos (A) képletű vegyüiet napi adagja felnőtt esetén körülbelül 100—3000 mg egy adagban vagy több adagra elosztva. A kristályos (A) képletű vegyületet a nyers (A) képletű vegyület vizes oldatának hűtése és/vagy vízzel elegyedő poláros szerves oldószerrel történő hígítása útján az (A) vegyületre túltelített oldatból állítjuk elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a nem kristályos. (A) képletű vegyületet vizes közegben, például vízben vagy víz és vízzel elegyedő szerves poláros oldószer elegyében feloldjuk, majd lehűtjük és/vagy vízzel elegyedő szerves poláros oldószerrel történő hígítással az oldatot az (A) képletű vegyületre nézve túltelítetté tesszük. A fenti hűtést és/vagy higitást megelőzően az (A) képletű vegyületet tartalmazó vizes oldatot szükség esetén megfelelően betöményítjük. Az (A) vegyületet tartalmazó oldat adott esetben történő betöményítését például atmoszférikus vagy csökkentett nyomáson tör- 2 1 ténő víz-lepárlással végezzük. A betöményítést membrános elválasztással, így például a víz fordított ozmózissal történő eltávolításával is elvégezhetjük. A membrános elválasztás általában azért előnyös, mert alacsony hőmérsékleten, az (A) képletű vegyület bomlása nélkül hajtható végre. A fordított ozmózis esetén például poliakrilnitril, polivinilalkohol, cellulóz-acetát stb. membránok alkalmazhatók. A hűtés és/vagy hígítás kezdetekor a vizes oldat (A) vegyület tartalma nem kritikus, rendszerint azonban a kérdéses vizes oldatban levő víznek a 0,5—20 tömeg%-a. Ennek az (A) vegyületre nézve telített vagy közel telített oldatnak a hűtésekor a hőmérséklet csökkentését, illetve hígításkor a vízzel elegyedő szerves oldószernek a hozzáadását mindaddig végezzük, míg túltelítettség következik be. A kezdetben telített vagy közel telített oldatnak a túltelítését bármely alkalmas hőmérsékleten végezhetjük, általában azonban 20—50°C-ról 0—2Ó°C-ra hűtünk. A hőmérséklet csökkentését célszerűen lassan és előnyösen keverés közben végezzük. A túltelített oldatból az (A) vegyület kikristályosodása magától is megindulhat például a reakcióedény vagy a keverő felületén. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a túltelített oldatot kristállyal beoltjuk. A kristályos (A) vegyület kinyerését bármely szokásos szilárd anyag/folyadék keverék elválasztási módszerrel elvégezhetjük, így például a kristályokat leszűrhetjük (adott esetben nyomószűrés vagy vákuumban történő leszivatás), centrifugálhatjuk vagy dekantálhatjuk. Az elkülönített kristályokat ezután általában szobahőmérsékleten, vagy ennél valamivel magasabb hőmérsékleten, például 15—50°C-on, előnyösen 20— 30°C-on megszárítjuk. A szárítás csökkentett nyomás alkalmazásával meggyorsítható. A fenti eljárásban alkalmazható vízzel elegyedő poláros szerves oldószerek példái a rövid szénláncú alkanolok (például metanol, etanol, propanol és izopropanol), ketonok (például aceton és metil-etil-keton), észterek (például metil-acetát és etil-acetát), az alifás szénhidrogének (például hexán, heptán), az aromás szénhidrogének (például toluol és xilol), a halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán és diklór-etán), az éterek (például tetrahidrofurán és dioxán), az amidok (például dimetil-formamid, dimetil-acetamid), a nitrilek (például acetonitril és propionitril), stb. Az előnyös oldószerek az etanol, izopropanol aceton, tetrahidrofurán, dioxán és az acetonitril, amelyek önmagukban vagy elegyként alkalmazhatók. Az így kapott kristályos (A) képletű vegyület trihidrátként képződik és körülbelül 15 tömegé; vizet tartalmaz. Bármilyen alacsonyabb víztartalmú kristályos termék szárítással állítható elő. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
