199473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos karbapeném-származékok és az azt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199473 B Az ismert, nem kristályos (A) vegyületekhez képest a találmány szerinti kristályos (A) vegyület sokkal stabilabb, és bármilyen tartalmi változás nélkül hosszú ideig tárolható. Ha például a kristályos (A) vegyület trihidrátját lezárt üvegben 50°C hőmérsékleten tároljuk, még hat hónap után sem bomlik; ugyanakkor a nem kristályos ismert (A) vegyületnek 7,t illetve 11 nap után már csak az 51,8%-a, illetve 32,6%-a van meg változatlanul. A kristályos (A) képletű vegyületet bármely szokásos beadásmóddal alkalmazhatjuk, azonban a gyors és biztos antimikrobiális hatást a parenterális beadással érhetjük el. Minthogy a kristályos (A) vegyület karbonátok jelenlétében is stabil, célszerű azt valamely nem toxikus karbonáttal együtt vízben könnyen oldható porkészítménnyé alakítani. Ezt a preparátumot használat előtt vizes közegben oldjuk*és az oldatot adjuk be injekcióban. Nem toxikus karbonátként például alkálifém bikarbónátokat, így nátrium-bikarbonátot vagy kálium-bikarbonátot, stb. alkalmazhatunk. A kristályos (A) vegyület és a nem toxikus karbonát aránya rendszerint 1:0,5 és 1:3,5 között, előnyösen körülbelül 1:1 és 1:2 között van. Minthogy a nem toxikus karbonát általában egysavú bázis (így például a nátrium-bikarbonát esetében), abból 1—2 mólnyit keverünk 1 mólnyi kristályos (A) vegyülethez. A keveréket önmagában ismert módon készítjük, és kívánt esetben alkalmas adalékanyagot, így például helyi érzéstelenitőt (lidokain-hidrokloridot, mepivakain-hidrokloridot) adhatunk hozzá. Az így készült preparátumot aszeptikus körülmények között ampullába vagy üvegcsébe töJUük, amelyet adott esetben vákuumban (4-lCr Pa alatti vákuumban) zárunk le. A nem kristályos (A) képletü vegyületet például a megfelelő, védett karbapeném-származékból (a továbbiakban (B) általános képletű vegyület) a védőcsoportok eltávolításával állíthatjuk elő. A (B) általános képletben R, az aminocsoport átmeneti megvédésére, és R2 a karboxilcsoport átmeneti megvédésére alkalmas védőcsoport. Az R, és R2 védőcsoportok eltávolítása történhet egyenként és tetszőleges sorrendben, vagy történhet egy lépésben. A szimultán eltávolítás az előnyös. Az R, védőcsoport (aminocsoporton lévő védőcsoport) például adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport (így: benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy o-nitro-benzil-oxi-karbonil -csoport), (3—7 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-csoport (így: allil-oxi-karbonil-csoport lehet. Az R2 védőcsoport (karboxilcsoporton lévő védőcsoport) például adott esetben nitfocsoporttal szubsztituált benzilcsoport (így: n'ro-benzil- vagy o-nitro-benzil-csoport), szénatomos alkenilcsoport (így: alliícsoport) lehet. 3 A védőcsoportokat önmagában ismert módokon távolíthatjuk el. Ha R, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy ha R2 adott esetben nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoport, akkor az eliminációt valamely katalizátor (például palládium, platina) jelenlétében végzett hidrogénezéssel folytathatjuk le. Ha R, o-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy h‘a R2 egy o-nitro-benzil-csoport, akkor az elimináció nemcsak katalitikus hidrogénezéssel, hanem foto-kémiai reakció útján is végrehajtható. Ha R, egy 3—7 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített, vagy ha R2 egy adott esetben halogénatommal helyettesített 3—7 szénatomos alkenilcsoport, akkor az eliminációs reakciót szerves oldószerben oldható és foszfin ligandumhoz kötött palládium komplex (például tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiuríi) katalitikus mennyisége segítségével és valamely alkenilcsoport-akceptor jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti előnyös megoldások a következők: R, adott esetben nitrocsoporttal helyettesített benzil-oxi-karbonil-csoport és R2 adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, s ezen belül is a legelőnyösebb, ha R, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport és R2 p-nitro-benzil-csoport; vagy R, egy 3—7 szénatomos alkenil-karbonii-oxi-csoport és R2 egy 3—7 szénatomos alkenilcsoport, s ezen belül is a legelőnyösebb, ha R, allil-oxi-karbonil-csoport és R2 allilcsoport. Ezekben az esetekben a védőcsoportok egyidejűleg és könnyen távolíthatók el az alábbi eljárásokkal. a) Ha Rí egy adott esetben nitrocsoporttal helyettesített benzil-oxi-karbonil-csoport (például p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport) és R2 egy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport (például p-nitro-benzil-csoport), akkor a (B) általános képletü vegyületet redukáljuk, előnyösen katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Katalizátorként palládium-tartalmú katalizátort (például palládium/csontszén, palládium-hidroxid/szén, pailádium/kalcium-karbonát, palládium/bárium-szulfát, vagy palládium/alumínium) vagy platina-tartalmú katalizátort (például platina-oxid vagy platina-szén). Ezek különösen a palládium/csontszén, a palládium-hidroxid/ /szén és a platina-oxid az előnyös. A katalitikus hidrogénezést rendszerint közömbös oldószerben 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0°C és 50°C között hajtjuk végre. A közömbös oldószer kis szénatomszámú alkanol (például metanol, etanol), éter (például tetrahidrofurán, dioxán), ecetsav, illetve ezek vízzel vagy pufferrel (foszforsavas vagy morfolin-propánszulfonsavas) alkotott elegye lehet. Ezek közül a tetrahidrofurán és víz (vagy morfolin-propánszulfonsavas puffer) elegye az előnyös. A reakciót légköri nyomás hidrogénnel vagy lég4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
