199471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199471 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett!, új kondenzált gyűrűs diazepinonok, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A képletben B jelentése (S), (T), (U) vagy (V) általános képletű kétértékű csoport, ahol R4 és R5 azonos vagy különböző jelentésű lehet, és jelenthet hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, R6 jelentése hidrogén- vagy klóratom, R7 és R8 azonos vagy különböző jelentésű, és jelenthet hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom; A jelentése 3—7 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, telített alkiléncsoport, ahol a szénláncot egy oxigénatom is megszakíthatja; R1 jelentése 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben di ( 1—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált, 3—8 szénatomos hidroxi-cikloalkil-, fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkanoilvagy benzoilcsoport; R2 jelentése 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; továbbá R1 és 1? együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1—4 szénatomos alkil-piperazinil-csoportot vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált pirrolidinil-csoportot vagy adott esetben metil-, amino-karbonil- vagy di ( 1—2 szénatomos alkil) -amino-karbonilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot képezhetnek; R2 az A szimbólummal jelölt szénhidrogénlánc megfelelő szénatomjához is kapcsolódhat olyan módon, hogy ezáltal az R1 szubsztituenst viselő nitrogénatommal együttesen az alkilrészben 1—4 szénatomos N-alkil-pirrolidinil- vagy N-alkil-piperidinil-csoportot képez. Kondenzált gyűrűs diazepinonok, amelyek fekélygátló és gyomornedv-kiválasztást gátló hatást mutatnak, a 039 519 és 057 428 számú európai nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésekből, valamint a 3 660 380, 3 691 159, 4 213 984, 4 213 985, 4 210 648, 4 410 527, 4 424 225, 4 424 222 és 4 424 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból már ismertek. A 156 191 számú európai nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben (4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) közöltek szerint, újszerű amino-acil-csoportnak a kondenzált gyűrűs diazepinonokba történő bevitelével, j a fent említett publikációkban megadottaktól teljesen eltérő, értékes farmakológiai tulajdonságokkal bíró vegyületeket kapunk. A találmány szerinti kondenzált gyűrűs diazepinonok ezekhez a vegyületekhez képest, meglepő módon, lényegesen jobb hatáserősségük és — szájon át történő beadás esetén — felszívódá1 2 suk révén tűnnek ki, miközben szelektivitásuk hasonló vagy kedvezőbb. Különösen előnyös, ha az (I) általános képletben a telített heterociklushoz 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódik az (a) általános képletű csoport, és A jelentése 3—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport; B jelentése (S) vagy (U) általános képletű kétértékű csoport, ahol R4 és R5, valamint R7 és R8 hidrogénatomot jelent, vagy az R4, Rs, R7 és Rr szimbólumok egyikének jelentése metilcsoport; R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal — amelyhez kapcsolódnak — együttesen piperidinocsoportot képeznek, vagy R2 és A szimbulómmal jelölt alkiléncsoport megfelelő szénatomjához kapcsolódva egy (b) általános képletű 4-piperidil-csoportot képez, ahol R1 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport; Z jelentése metiléncsoport. Cikloalkilcsoport alatt jelen leírásban például ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot értünk. Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiásán elviselhető sókat is képezhetnek. Alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metil-hidrogén-szulfát, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glukonsav, almasav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy szulfaminsav. A találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyületek közül néhányat — a jobb érthetőség kedvéért — példaképpen sorolunk fel: 5.11 -dihidro-11 - [ [4- (4-piperidino-butil) -piperidin-l-il] -acetil] -6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-11 - [ [4- [3- ( 1 -metil-piperidin-4-iI) -propil] -piperidin-1-il]-acetil] -6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on, 5,1‘1 -dihidro-11 - [ [4-(3-piperidino-propil)-piperidin-1 -il] -acetil] -6H-pirido [2,3-b] [1,4] - benzodiazepin-6-on és 4,9-dihidro-3-metil-4- [ [4- (3-piperidino-propil )-piperidin-1 -il] -acetil] -10H-tieno [3,4-b] - [1,5] benzodiazepin-10-on. A találmány értelmében az (I) általános képletű, új bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonokat az alábbi eljárásokat követve állítjuk elő: a) Egy (la) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinont, amelynek képletében X, Z, A, R1 és R2 az előzőekben meghatározott jelentésű, B’ jelentése (S), (U), (V) vagy (T) általános képletű kétértékű csoport — ahol R® klóratomot jelent —, úgy állítunk elő, hogy a megfelelően) általános képletű halogén-acil-származékot — a képletben B’ jelentése a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
