199471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199471 B fenti, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — egy (III) általános képletű — A, Z, R1 és R^jelentése az előzőekben megadottal azonos — szekunder aminnal reagáltatjuk. Az aminálást valamilyen inert oldószerben, — 10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen vagy legalább 2 mól (III) általános képletű szekunder aminnal, vagy az utóbbi 1 és 2 mól közötti menynyiségével, valamilyen más adalék bázis jelenlétében végezzük. Oldószerként használhatunk például klórozott szénhidrogéneket, í^y metilén-dikloridot, kloroformot vagy etilen-dikloridot; nyilt láncú vagy ciklusos étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt, klór-benzolt vagy piridint; alkoholokat, így etanolt vagy izopropil-alkoholt; ketonokat, például acetont; továbbá acetonitrilt, N,N-dimetil-formamidot vagy 1,3-dimetil-2-imidazolidinont. Alkalmas adalék bázis például a szerves tercier bázisok közül a trietil-amin, N-metil-piperidin, dietil-anilin, piridin és 4-(dimetil-amino)-piridin, vagy valamilyen szervetlen bázis, például valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidroxid- vagy oxid. A reakcióidő a reagáltatandó (III) általános képletű amin mennyiségétől és jellegétől függően 15 perctől 80 óráig terjedő időtartam lehet. b) Ugyanazt az (la) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinont úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (IV) általános képletű diazepinont, amelynek képletében X és B’ a fentiekben megadott jelentésű, egy (V) általános képletű karbonsav-származékkal — a képletben Z, A, R1 és R2 jelentése az előzőekben leírtakkal megegyező, Nu pedig valamilyen nukleofil, illetve kilépő csoportot jelent — acilezzük. A (IV) általános képletű vegyület reagáltatását valamely (V) általános képletű savszármazékkal önmagában ismert módon végezzük. A Nu szimbólummal jelölt kilépő csoport a karbonilcsoporttal — amelyhez kapcsolódik — együtt valamilyen reakcióképes karbonsavszármazékot képez. Ilyen reaktív karbonsavszármazéknak tekinthetők például a savhalogenidek, észterek és savanhidridek; a vegyes anhidridek, amelyek akkor keletkeznek, ha a megfelelő sav sóját valamilyen savkloriddal, például foszfor-triklorid-oxiddal, difoszforsav-tetrakloriddal vagy klór-hangyasav észtereivel reagáltatjuk; valamint az N-alkil-2-(acil-oxi)-piridiniumsók, amelyek a megfelelő (V) általános képletű vegyület — Nu hidroxilcsoportot jelent — és N-alkil-2-halogén-piridíniumsók reakciójával állíthatók elő. Előnyös, ha a reakciópartner valamilyen erős ásványi savval képzett vegyes anhidrid, mindenekelőtt diklór-foszforsav-anhidrid. A reagáltatást célszerűen, adott esetben, vala3 milyen savmegkötő szer (protonakceptor) jelenlétében végezzük. Savmegkötő szerként alkalmazhatunk például alkálifém-karbonátokat és -hidrogén-karbonátokat, így nátrium-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot; szerves tercier aminokat, így piridint, trietil-amint, etil-diizopropil-amint vagy 4-(dimetil-amino)-piridint; és nátrium-hidridet. A reakció —25 és 130°C közötti hőmérsékleten, valamilyen inert oldószerben megy végbe. Alkalmas inert oldószerek például a klórozott alifás szénhidrogének, így metilén-diklorid és etilén-diklorid; a nyílt láncú vagy ciklusos éterek, köztük dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán; az aromás szénhidrogének, mint amilyen például a benzol, toluol, xilol vagy az o-diklór-benzol; és a poláros aprotikus oldószerek, így acetonitril, N,N-dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsavtriamid, valamint mindezek elegyei. A reakcióidő 15 perc és 80 óra közötti időtartam lehet, az (V) általános képletű acilezőszer mennyiségétől és jellegétől függően. Az (V) általános képletű vegyületet nem szükséges tiszta állapotban előállítani, célszerűbb, ha a reakcióelegyben, ismert módon, in situ készítjük el. Az (Ib) általános képletű, új, pirrolgyűrűvel kondenzált diazepinonokat, amelyek képletében X, Z, A, R1 és R2 a korábban megadott jelentésüek, R6"pedig hidrogénatomot jelent és így tulajdonképpen az (I) általános képletű vegyüíetek egy szűkebb csoportjának tekinthetők, előállíthatjuk az a) vagy b) eljárással kapott olyan (la) általános képletű vegyüíetek hidrogenolízisével, amelyek képletében B’ egy (T) általános képletű kétértékű csoportot jelent és R6 jelentése klóratom. A hidrogenolízist a periódusos rendszer VIII. mellékoszlopának elemeit tartalmazó fémkatalizátorok, például palládium-csontszén, palládium-bárium-karbonát, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt katalizátor jelenlétében, 1—300 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában, 0-tól 130°-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, valamilyen oldószer, például alkoholok, így metanol vagy etanol; éterek, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán; karbonsavak, például ecetsatf; vagy tercier aminok, például trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre. A hidrogénülízist a sósav megkötésére szolgáló adalékok, például nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, trietil-amin vagy nátrium-acetát jelenlétében, illetve távollétében végezhetjük, amikor is közvetlenül a kívánt vegyület hidrokloridsója keletkezik, amelyet a katalizátor eltávolítása után, a reakcióközeg ledesztillálásával izolálhatunk. Ha a hidrogénül ízist hidrogéngáz helyett hangyasavval végezzük, elvben nyomás nélkül is lejátszódhat a reakció. Az eljárás ilyen változatánál különösen előnyösnek bizonyult, ha a kémiai átalakítást hangyasavval, els' 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
