199470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás castanospermin észterek és glikozidok valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199470 B A fent leírt általános eljárásokkal általában 6- vagy 7-monoésztereket, vagy 6,7- vagy 6,8-diésztereket állíthatunk elő. Más izomerek is előállíthatók megfelelő védőcsoport alkalmazásával. így például a castanospermint reagáltathatjuk 2- (dibróm-metil)-benzoil-kloriddal és 6,7-diésztert állíthatunk elő. Ez a diészter ezután a megfelelő savhalogeniddel vagy anhidriddel reagáltatható és a megfelelő 8-észter állítható elő. A két védőcsoport ezt követően könnyen eltávolítható a dibróm-metil -csoportok formilcsoporttá történő átalakításával (amelyet ezüstperklorát és 2,4,6-kollidin vizes acetonban történő alkalmazásával végzünk), majd a formilbenzoesav észter morfolin és hidroxid ion segítségével végzett hidrolízisével. A fenti eljárás hasonló úton alkalmazható diészter izomerek előállítására is. A találmány szerinti glikozid származékok előállítására valamely észterezett castanospermint megfelelő glikozil-halogeniddel vagy megfelelő glikozil-acetimidáttal, amelyben a glikozil hidroxilcsoportok mint Ac-észterek vagy benzilcsoportók által védettek, történő inert oldószerben végzett reakciójával állíthatjuk elő, és kívánt esetben ezt követően a benzilcsoport védőcsoportokat katalitikus hidrogénezés segítségével eltávolítjuk. Az alkalmazható inert oldószer lehet valamely halogénezett szénhidrogén, mint például diklórmetán. A glikozilhalogenid lehet klorid vagy bromid; előnyösen alkalmazható acetimidát a triklór-acetimidát. A glikozid előállítási eljárásában valamely észterezett castanospermint alkalmazunk, ez egyben az észterezett hidroxilcsoportok védelmét is jelenti és a reakció valamely más helyzetben játszódik le egy szabad hidroxilcsoporttal. Amikor a castanospermint észterszármazék kapcsolását a glikozil-származékkal végrehajtottuk, bármely észtercsoport, akár a glikozid molekularészről, akár a castanospermin részről bázissal, például erős bázissal, mint például metanolos nátrium-metoxidda! történő hidrolízissel eltávolítható. A hidrolízist általában a fent leírt katalitikus debenzilezési reakciólépés előtt hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek cukorbaj kezelésére alkalmasak. Részletesebben, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak magas vércukorszint kialakulásának megelőzésére, amely bizonyos diabetes betegségek esetében előfordul, amennyiben valamely glükóz prekurzort fogyaszt a beteg. Ennélfogva, amenynyiben szénhidrogént fogyaszt a beteg akár, mint glükózt, akár maltózt, szukrózt vagy élelmiszerben és italban található keményítő formában, a vérsávó glükóz szintje megemelkedik. Egészséges egyedek esetében a magas vércukorszint gyorsan visszaáll a normális értékre, mert a vérben található glükóz gyors metabolizmust szenved, és a szervezet azt raktározza és/vagy felhasználja. A diabetes 3 meltitusban szenvedő betegek esetében azonban a szervezet glükóz toleranciája kisebb és a kialakult magas vérsavó glükóz koncentráció szint hosszabb ideig magas értéken marad. Hasonló válasz észlelhető az emberen kívül más állatoknál, például a lábasjószágnál, a baromfiaknál, a háziállatoknál és a laboratóriumi kísérleti állatoknál is. Ezt a tünetet, mint étkezés utáni magas Vércukorszintet írhatjuk le. Az ilyen betegségi tünetek egyik kezelési módja, hogy valamely olyan anyagot adagolunk a betegnek, amely megakadályozza a komplex cukor glükózzá történő átalakulását, és így megakadályozza a túlzott glükóz koncentráció kialakulását. A találmány szerinti eljárás kidolgozása során úgy találtuk, hogy abban az esetben, ha a magas glükóz szint kialakulása a komplex cukrok hidrolízisének eredménye, a találmány szerinti castanospermin származékok adagolása inhibiálja a glükóz vérbeni keletkezésének kezdeti folyamatát és így lehetővé teszi azoknak a problémáknak a megelőzését, amelyek a hosszabb ideig fennálló magas vérsavóban a glükóz koncentrációjából erednének. A hatásmechanizmus, amelyből ez az eredmény születik az alábbi, de a fenti alkalmazhatóságot nem lehet ennek a mechanizmusnak a részleteiből eredő folyamatra redukálni. Azok az enzimek, amelyek katalizálják a komplex szénhidrátok hidrolízisét, a nem felvehető szénhidrátokat a szervezet számára felvehető szénhidrátokká alakítják át. A fenti enzimek gyors működése akut és nem kívánatos vérszérum glükóz tartalom emelkedéséhez vezethet a diabetesben szenvedő betegben. A találmány szerinti vegyületek ezen enzimek hatásos inhibitorai, és amennyiben szénhidrátot tartalmazó élelemmel együtt adagolják őket, megakadályozzák az ilyen típusú káros magas vércukorszint kialakulását. Kívánatos, hogy csak azokat a hidrolitikus enzimeket inhibiálják, amelyek az emésztő bélcsatornákban vannak jelen, amely tulajdonsággal a találmány szerinti vegyületek rendelkeznek. Egyébként az egész szervezetre kiterjedő glikohidroláz inhibiálás nehézségekhez vezetne a sejten belüli szénhidrátok, mint energiaforrások felhasználásában és metabolizmus problémákat eredményezne. Az első fent leírt enzim a bélrendszeri szukráz, a második pedig a sejten belüli lizoszómás a-glikozidáz. A találmány szerinti vegyületeket megvizsgáltuk a fenti enzimekkel szembeni hatásukra nézve. A tesztvizsgálatok az alábbiak voltak. A bélrendszerbeli szukrázt patkány bélből mint nyers homogenátumból izoláltuk Kolinska (Biochem. Biophys. Acta, 284, 235 (1984) só extrakciós eljárását alkalmazva. Az inkubált elegy 100 mikroliter enzim preparátumot és a vizsgált vegyületet tartalmazta, és mielőtt 6,6 pmól szacharóz 100 pl 0,1 mólos nátrium-maleátban készült oldatát (pH=5,9) adagoltuk az elegyet 1 óráig inkubáltuk. Az 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
