199470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás castanospermin észterek és glikozidok valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199470 B A találmány tárgya eljárás (II) általános képletű vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó, diabaetes kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány a castanospermin bizonyos észter és glikozid származékainak előállítására vonatkozik. A castanospermin egy alkaloid, amelyet a castanospermum australe magjából izoláltak és amely az (I) képletű vegyület. A vegyület szisztematikus elnevezés szerint számos módon elnevezett, mint például: (IS-la, 6ß,7a,8ß,8aß)-oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tet-rol vagy (IS,6S,7R,8R,8aR)-1,6,7,8-tetrahidroxi-indolizin, vagy l,2,4,8-tetradeoxi-l,4,8-nitrilo-L-glicero-D-galakto-oktitol. A találmány szerinti eljárás leírásában a fenti „castanospermin“ elnevezést alkalmazzuk. A vegyület izolálási eljárását és szerkezetének meghatározását L. D. Hohenshutz és munkatársai írták le, Phytochemistry, 20, 811 (1981) közleményükben. Ezen tanulmány során a castanosperminből Hohenshutz castanospermin tetraacetátot állított elő a castanospermin és nagy feleslegben alkalmazott ecetsavanhidrid reagáltatásával, azonban semmilyen más castanospermin észtert nem ír le közleményében. A találmány tárgya eljárás a castanospermin bizonyos észter és glikozid származékainak előállítására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomszámú alkanoil-, tienil-karbonilfuranil-karbonil- vagy (III) általános képletű csoport; R’ jelentése hidrogénatom, piridil-karbonil-, glükopiranozil-, O-benzilezett-glükopiranozil- vagy (III) általános képletű csoport; R” jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkanoil-, glükopiranozil-, O-benzilezett glükopiranozil- vagy (III) általános képletű csoport; Y, Y’, Y” jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom; azzal a feltétellel, hogy R, R’ és R” jelentése közül legalább egy, de nem több, mint kettő jelentése hidrogénatom. A leírásban 1—6 szénatomszámú alkanoil-csoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, mint formilcsoportot, acetilcsoportot, propionil-csoportot, butirilcsoportot, izobutirilcsoportot és hexanoil-csoportot értünk. Halogénatom elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk. Az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat értünk. Ilyen csoportok például lehetnek a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport, a butil- 2 1 csoport, a metoxicsoport, az etoxicsoport, a butoxicsoport. A fenti piridil-karbonil-csoportok, tienil-karbonil-csoportok és furil-karbonil-csoportok jelentésébe beleértjük ezek különféle helyzeti izomerjeit, és lehetnek például naftil-1-karbonil-csoport, naftil-2-karbonil-csoport, nikotinoil-csoport, izonikotinoil-csoport, tien-2-il-karbonil-csoport, tien-3-il-karbonil-csoport, furil-2-karbonil-csoport és furil-3-karbonil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek, amelyekben R, R’ és R” közül egy vagy két csoport jelentése alkanoil-csoport vagy benzoil-csoport, ahol a benzoil-csoport Y, Y’ és Y” szubsztituenseket tartalmaz, amelyek jelentése a fent megadott. A találmány szerinti eljárással az észtereket a castanospermin és megfelelő savklorid vagy savanhidrid inert oldószerben végrehajtott reakciójával állítjuk elő. A savhalogenid lehet savklorid, vagy savbromid és a savanhidrid lehet vegyes anhidrid. Az alkalmazott savhalogenid vagy savanhidrid menynyiségét, az oldószer viszonylagos mennyiségét, a reakció hőmérsékletét és időtartamát úgy állítjuk be, hogy az acilezett hidroxilcsoportok száma minimális legyen. Ennélfogva csak bizonyos limitált feleslegű savszármazék alkalmazható, amelynek felső határa az acilezőszer háromszoros feleslegbeni alkalmazása. Az oldószer viszonylag nagy mennyiségben való alkalmazása a reaktánsok hígítására szolgál és csökkenti a nagyobb mértékben acilezett termék mennyiségét. Előnyösen alkalmazható oldószer, amely oldja a reaktánsokat, de azokkal nem lép reakcióba. Előnyösen a reakciót valamely tercier amin jelenlétében hajtjuk végre, amely a reakció során keletkező savval reagál. A tercier amint a reakcióelegyhez adagolhatjuk, vagy önmaga oldószerként is alkalmazható. Ilyen szempontból a piridin előnyösen alkalmazható oldószer. Mint korábban leírtuk a reakció időtartamát és hőmérsékletét úgy szabályozzuk, hogy csak bizonyos mértékű acilezés történjen meg. A reakciót előnyösen körülbelül 16 óráig jeges fürdővel való hűtés mellett végezzük, és így monoészterek keletkeznek, míg amennyiben ez kívánatos, a reakcióidő megnövelése például 7 napra diésztereket eredményez. A reakciót magasabb hőmérsékleten is végezhetjük, és melegítést is alkalmazhat, amennyiben az egyéb tényezőket megfelelően szabályozzuk. Amennyiben a reakciót a fent leírt módon hajtjuk végre, a végső reakcióelegy jelentős mennyiségű nem reagált castanospermint is tartalmaz. Az el nem reagált kiindulási anyag visszanyerhető a reakcióelegyből és a következő reakcióba újra visszavezethető, és így növelhető az észterré átalakult castanospermin összmennyisége. Az újbóli reakcióba való visszavitel különösen jelentős abban az esetben, amennyiben a reakciót olyan körülmények között végezzük, amelyek a monoészterek izolálásának kedveznek. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
