199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199469 B iii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet annak valamely savval képezett sójává alakítunk át; vagy iv) egy kapott (I) általános képletű vegyület valamely sóját a megfelelő (I) általános képletű szabad vegyületté alakítjuk át; v) egy kapott (I) általános képletű vegyület valamely sóját, előnyösen oldható sóját ugyanazon vegyület valamely más, előnyösen kevésbé oldható sóját alakítjuk át. Kívánt esetben az a) eljárásokat úgy folytatjuk le, hogy optikailag aktív vegyületben dúsított terméket kapjunk. Rezolválási módszerek: Az (I) általános képletű vegyületeknek három vagy több aszimmetria-centruma van. Ennek megfelelően ezek előállíthatok ( + ) vagy (—) optikailag aktív vegyietekként vagy pedig (±) racém elegyek alakjában. A találmány oltalmi köre a leírásban és az igénypontokban is kiterjed az egyes optikai izomerekre éppúgy, mint az (1) illetőleg (2) általános képletű vegyületek nem racém elegyeire és ezek racém alakjaira is. Kívánt esetben ezeket a vegyületeket szokásos rezolvációs módszerekkel optikai antipódjaikká alakíthatjuk át. Ilyen módszer például a megfelelő vegyület valamilyen optikailag aktív savval alkotott diasztereomer sóinak frakcionált kristályosítással történő szétválasztása 0°C és a frakcionált kristályosításhoz alkalmazandó oldószer visszafolyási hőmérséklete közötti hőfokon. Optikailag aktív savként alkalmazhatók például a kámfor-10- -szulfonsav, 2-bróm-kámfor- 10-szulfonsav, kámforsav, mentoxi-ecetsav, borkősav, almasav, diacetil-borkősav, pirroiidin-5-karbonsav és hasonló savak optikailag aktív alakjai. A szétválasztott tiszta diasztereomer sókat ezután szokásos módszerekkel, például egy bázissal történő reagáltatás útján az (1) illetőleg (2) általános képletű vegyület megfelelő optikai izomerjeivé hasíthatjuk. Szükséges esetben az (V) általános képletű racém elegyet szokásos rezolvációs módszerekkel két enantiomerjévé választhatjuk szét. A szétválasztáshoz alkalmazott módszer lehet például a megfelelő vegyület valamilyen optikailag aktív savval alkotott diasztereomer sóinak frakcionált kristályosítással történő szétválasztása 0° és a frakcionált kristályosításhoz alkalmazandó oldószer visszafolyási hőmérséklete közötti hőfokon. Optikailag aktív savként alkalmazhatók például a kámfor-10-szulfonsav, 2-bróm-kámfor-10-szulfonsav, kámforsav, mentoxi-ecetsav, borkősav, almasav, mandulasav, diacetil-borkősav, pirrolidin-5-karbonsav, binaftil-hidrogén-foszfát és hasonlók optikailag aktív alakjai. A fenti optikailag aktív savak közül előnyösen a d-kámfor-10-szulfonsavat alkalmazzuk és az átkristályosításhoz például rővidszénláncú alkanolt, így metanolt vagy etanolt, kívánt esetben ezeknek acetonos elegyét használjuk, előnyös az etil-acetát alkalmazása. 13 8 ' Az elválasztott tiszta diasztereomer sókat szokásos módszerekkel, például egy bázissal történő reagáltatás útján az (V) általános képletű vegyület megfelelő enantiomerjeivé hasíthatjuk. Ezután az (V) általános képletű vegyület alkalmas enantiomerjének a megfelelő (1) általános képletű vegyületté történő átalakítását az (A) és (B) reakcióvázlatok szerinti eljárással végezzük. Az (V) általános képletű vegyületet előnyösen egy királis szénatommal rendelkező izocianáttal reagáltatjuk és így a (D) reakcióvázlat szerinti (IX’) illetőleg (X’) általános képletű diasztereomer ureidek elegyét kapjuk — a reakcióvázlatban az R* a királis részt képviseli. Ebben az esetben a királis ureidet valamely (V) általános képletű szekunder aminnak egy királis izocianáttal történő reagáltatása útján állítjuk elő. A királis ureid-származék szerkezetét a (b) részképlet szemlélteti, ahol az R°, R4 és Rc jelentése egymástól különbözik és hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, 6—15 szénatomszámú arilcsoport, például fenil-, a- vagy ß-naftil-csoport, stb. lehet. Az arilcsoport rövidszénláncú alkilcsoportja egy vagy több olyan szubsztituenssel lehet helyettesítve, amelyek a királis ureid-származék előállítását és az azt követő reakciókat nem zavarják. A királis ureid-származékokat általában egy primer aminocsoportot tartalmazó szokásos rezolválószerből állítjuk elő. Az előállítás során eljárhatunk úgy, hogy az (V) általános képletű vegyületet mólekvivalens mennyiségű,, királis izocianátot, előnyösen (R)-(+) -a-metil-benzil-izocianátot tartalmazó inert oldószerben, például benzolban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, kloroformban vagy előnyösen diklór-metánban oldjuk. A reakciót 0—50°C-on, előnyösen 25°C-on, 5 perc — 4 óra hosszat, előnyösen 30 perc alatt folytatjuk le. A reakció befejeződése után a kapott (IX’) és (X’) általános képletű vegyületek elegyét szokásos módon izoláljuk, majd a két diasztereomert előnyösen szilikagélen történő kromatografálás, különösen középnyomású kromatografálás útján szétválasztjuk. Az első eluátum tartalmazza a (IX) általános képletű vegyületet és ezt követi a (X) általános képletű vegyületet tartalmazó második eluátum. A kapott (IX’) illetőleg (X’) általános képletü vegyületeket külön-külön a megfelelő (XI) és (XII) általános képletű vegyületekké redukáljuk; a redukálást alkalmas redukálószerrel, például bór-hidrogénnel, trietil-oxonium-tetrafluor-boráttal, majd ezt követően nátrium-bór-hidriddel, vagy nátrium-bór-hidriddel egy karbonsav jelenlétében, vagy előnyösen lítium-alumínium-hidriddel folytatjuk le. A művelet során úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyület éterrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készített oldatát 25°C-on lassan 1—4 mólekvivalens, előnyösen 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
