199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199469 B 16 1,5—2 mólekvivalens mennyiségű lítium-alumínium-hidridnek ugyanazon éterrel készített oldatához adjuk. Ezután a kapott elegyet 1 —10 óra hosszat, előnyösen 3 óra hosszat visszafolyatva forraljuk. A reakció befejeződése után a (XI) általános képletű vegyületet szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk. A (X’) általános képletű vegyület (XII) általános képletű vegyületté történő redukcióját, izolálását és tisztítását hasonló módon végezzük. Ezt követően a kapott (XI) illetőle’f (XII) általános képletű vegyületeket külön-külön a megfelelő (XIII) illetőleg (XIV) általános képletű enantiomerekké hidrolizáljuk. A reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületet egy protikus oldószerben, például etanolban, propanolban vagy előnyösen n-butanolban oldjuk és 4—30 mólekvivalens, előnyösen 10 mólekvivalens nátriumnak ugyanazon oldószerrel készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 1 — 10 óra hosszat, előnyösen 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után a kapott (XIII) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel elkülönítjük és tisztítjuk; a tisztítást előnyösen kromatografálással végezzük. A (XII) általános képletű vegyület (XIV) általános képletű vegyületté történő hidrolízisét, elkülönítését és tisztítását hasonlóképpen végezzük el. Megjegyezzük, hogy az optikai izomerekké történő szétválasztást, amelyet az (V) általános képletű vegyület két enantiomerré történő szétválasztásánál korábban ismertettünk, a fenti eljárás során is elvégezhetjük a következő lépésként. Ez azt jelenti, hogy az (V) általános képletű vegyületet először a fent ismertetett módon, például lítium-alumlnium-hidriddel a (XIII) illetőleg (XIV) általános képletű vegyületek racém elegyévé redukáljuk, majd ezt követően végezzük el a racém elegy két enantiomerjévé történő szétválasztását az ismertetett módszer szerint. Megjegyezzük továbbá, hogy az (1) illetőleg (3) általános képletű vegyületek racém vagy nem racém elegyét, amelyet abban az esetben kapunk, ha az optikai izomereket a megelőző lépésekben nem választottuk szét, a szokásos rezolválási módszerekkel választhatjuk szét a két entantiomerjévé. Ilyen módszer például ezeknek a vegyületeknek valamilyen optikailag aktív savval történő reakciója útján előállított diasztereomer sók frakciónál kristályosítása, de bármelyik fent ismertetett módszert is alkalmazhatjuk. Igen előnyös eljárás például a királis töltetű oszlopon történő kromatografálás, amelynek során például az (1) illetőleg (3) általános képletű enantiomerek szétválasztását egy a,-sav glikoprotein töltetű oszlopon valamilyen foszfát puffer eluálószer alkalmazásával végezhetjük el. Az (V), (VI), (VII), (VIII) vagy (IX, X) általános képletű racém vagy nem racém köztitermékek vagy ezek elegyeinek, vagy az (1) 15 vagy (2) általános képletű végtermékek vagy ezek elegyeinek optikai antipódokká történő szétválasztását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Ezen módszerek közé tartozik például a különböző reakciók során, mint a fenti vegyületek racém vagy nem racém elegyeinek egy optikailag aktív rezolválószerrel való reakciója során keletkező diasztereomer származékok szétválasztása célszerűen frakcionált kristályosítás vagy kromatografálás útján. Optikailag aktív rezolválószérként alkalmazhatunk optikailag aktív karbonsavakat, vagy foszforsavakat, ilyenek például a kámfor-10-szulfonsav, 2-bróm-kámfor-10-szulfonsav, kámforsav, mentoxi-ecetsav, borkősav, almasav, mandulasav, diacetil-borkősav, pirrolidin-5-karbonsav, binaftil-hidrogén-foszfát és hasonló savak optikailag aktív alakjai. Más rezolválási eljárások szerint a racém amint egy királis savval, például 2R,3R-(-f)-borkősavval önmagában ismert módon reagáltatjuk, majd a kapott két diasztereomer amid elegyét szokásos módon, például kromatografálással szétválasztjuk. A reakciót királis klór-formiáttal, például R-(—)-mentil-klór-formiáttal is elvégezhetjük, miközben két diasztereomer karbarnát keletkezik, de valamilyen királis izocianáttal, például (R)-(-f)-a-mentil-benzil-izocianátta! is lefolytathatjuk a reakciót, így két diasztereomer ureid keletkezik. A kapott elegyeket szokásos módon szétválaszthatjuk. A racém elegyeket egy királis töltetű oszlopon történő kromatografálás útján is szétválaszthatjuk. Az oszlop töltete például valamilyen a,-sav glikopropein lehet és eluálószerként egy foszfátos puffer-készítményt alkalmazhatunk. Az enantiomerek szétválasztására használatos másik módszer szerint a racém amint egy királis savval, például 2R,3R-(-f)-borkősavval reagáltatjuk önmagában ismert módon, amikor is a két diasztereomer amid keletkezik. A kapott diasztereomereket szokásos módon, például kromatografálással különíthetjük el egymástól. A reakciót egy királis klór-formiáttal, például R-(—)-mentil-klór-formiáttal is elvégezhetjük, majd a kapott két diasztereomer karbamátot szokásos módon egymástól szétválaszthatjuk. Az optikailag aktív (2) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (D) reakcióvázlat szerinti eljárásban kiindulási anyagokként az (V) általános képletű vegyületek helyett (VI) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az eljárást a (Dl) reakcióvázlat szemlélteti. A kapott (XVIII) általános képletű vegyületet a (B) reakcióvázlat szerinti eljárással valamilyen szulfonil-halogeniddel reagáltatva a megfelelő (2) általános képletű vegyület keletkezik. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, különösen az (1) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
