199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
37 HU 199469 B 18. példa Toxikológia Állatfaj: Charles River CD Sprague Dawley patkányok Vegyület: 1. számú vegyület Dóziscsoportok: 50 és 100 mg/kg/nap, 10 hím állat csoportonként Adagolás időtartam: 2 hét Következtetés: Semmilyen komoly toxikus hatás nem volt észlelhető. 19. példa Testtömeg-csökkenés befolyásának vizsgálata Állatfaj: Charles River CD Sprague Dawley patkányok 1. számú vegyület 50 és 100 mg/kg/nap, 10 hím állat csoportonként Vegyület: Dóziscsoportok: Adagolás időtartama: Következtetés: 2 hét Az 50 és 100 mg/kg/nap dózissal kezelt állatok testtömegének gyarapodása 14%-kal kevesebb volt, mint a kontroll állatoké. 20. példa Bél-irritációs teszt Vizsgálati módszer: Az alkalmazott teszt egy módosított változata Macht és Barba-Gose (Macht, D.T. és Barba-Gose, J.: J. Amer. Pharm. Ass., 20, 558 (1931)) vizsgálati módszerének, amely nyomon követi az aktívszén útját a bélcsatornán, ezzel jelezve az átfutás idejét. A mi vizsgálataink során egy 15—20 g-os eszméleténél lévő egérben a bélcsatornán való átfutást az aktívszénnel egyidejűleg orálisan beadott 300 mg/kg dózisú bárium-kloriddal történő kezeléssel felgyorsítottuk. Az állatot 10 perccel később leöltük és lemértük az aktívszén addig megtett útját. Az 1. számú vegyülettel 15 perccel korábban orálisan végeztük a kezelést, majd kiszámítottuk az aktívszén báriummal stimulált átfutási idejét a bélcsatornán. 1. számú vegyület hatása bárium-ionnal stimulált eszméletüknél lévő égerek bélcsatornáján való átfutás idejére (n=6—9/csóport). 38 Vegyület Adagolás f\ + t A Ba hatamg/kg per os sának %-os 15 perc gátlása 1. sz. ve* gyület 10-26% 15 * < p 0,05 szismif ikans eltérés a Ba2 kontrolitól 21. példa Antidepresszáns teszt 20 Vizsgálati módszer: Az antidepresszáns hatást krónikus adagolás után a patkány agykérgében a ß-adrenoreceptorok leépítésére irányuló képesség alapján állapítottuk meg. A ß-adrenoakceptorok 25 leépítése az antidepresszáns hatékonyság fokmérője lehet (Clark, Michel és Whiting: Progress in Medicinal Chemistry, 23, 1—39. (1986)). A ß-adrenoakceptorok számát Bylund és Snyder: Molecular Pharmacology, 2Q 12, 568 (1976) módszerének alkalmazásával mértük és Bma* (fmól/mg protein) értékben fejeztük ki. Az 1. számú vegyület krónikus adagolása a patkány agykérgében csökkenti a ß-adrenoreceptorok számát anélkül, hogy a 35 receptorok affinitását (Kd) megváltoztatnák. Sprague-Dawley fajtájú hím patkányokat 1. számú vegyülettel 0,5 mg/kg egyszeri napi adaggal 14 napig orálisan kezeltünk. Az utolsó adaggal történt kezelés után 24 órával az 40 állatokat leöltük. Háromszor mosott agykérgi membránokat preparáltunk ki a patkányok agyvelejéből és 0,1—4,0 nM [3H]-dihidroalprenolollal 30 percig 25°C-on inkubáltuk. Az inkubálást Whatman CF/B szűrők alkalmazásával tör- 45 ténő gyors szűréssel (Brandel Cell Harvester) befejezzük. A kötött rádioaktivitást, mint ligandomos kötést 0,5 nM izoprenalin jelenlétében határoztuk meg. 14 napos -adrenoakceptor-csökkentő hatás vizsgálata egyszeri napi adagolás eseten Csoport n Kd (nM) B (fmól/mg) max Kontroll 9 0,41 + 0,03 70.69 ± 2.82 1. sz. vegyiilet 10 0,34+ 0,03 51,17 ± 4,44 * p < 0,002 20
