199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
OU lyï^iOiJ O A készítmény összetétele Hatóanyag Polietilén-glikol 1000 Polietilén-glikol 4000 A komponenseket gőzfürdőn összeolvasztjuk és összekeverjük, majd 2,5 g össztömegű formákba öntjük. 33 % tömeg/tömeg 1,0% 74,5% 24,5% 12. példa Szem topikális kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény. A készítmény összetétele % tömeg/térfogat Hatóanyag 0,10 Benzalkonium-klorid 0,02 EDTA 0,01 Fenil-etanol 0,25 Bórsav 1,62 pH beállítására víz 100ml-ig Az első négy komponenst az összesen szükséges víznél kisebb mennyiségben feloldjuk és a pH-t 7,4-re állítjuk be, majd ezt a menynyiséget további víz hozzáadásával 100 ml-re kiegészítjük. 13. példa Topikális készítmény Komponensek (g) Hatóanyag 0,2—2 Span 60 2 Tween 60 2 Ásványi olaj 5 Vazelin 10 Metil-para-hidroxi-benzoát 0,15 Propil-para-hidroxi-benzoát 0,05 BHA (hidroxi-anizol butilésztere) 0,01 Víz 100 A víz kivételével valamennyi fenti komponenst összekeverjük és keverés közben 60°C-ra melegítjük. Erőteljes keverés közben 60°C-on annyi vizet adunk az elegyhez, hogy a komponensek emulgeálódjanak, majd további víz, hozzáadásával 100 g-ra egészítjük ki az emulziót. 14. példa Pre- és posztszinaptikus (idegátcsatolódás) a-adrenerg receptor gátlás vizsgálata. A vizsgálatot Caroon, J.M. és munkatársai: J. Med. Chem., 25, 666 (1982) közleményben leírtak szerint végeztük. A patkány ondóvezetékének ellenoldali (kontralaterális) prosztatára és mellékherére eső szakaszát egyenként 37°C-os oxidált Krebs-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmazó fürdőben szuszpendáltuk. A vizsgálati anyagot hozzáadtuk a mellékherei illetve a prosztatikus részt tartalmazó Krebs-hidrogén-karbonátos fürdőhöz. Az ellenoldali részek kontroli-szövetként szolgáltak. Ezután valamenynyi szövetet 30 percig hagytuk a fürdő-oldattal kiegyenlítődni. A preszinaptikus a-adrenerg receptor,blokkoló hatást az ondóvezeték prosztatárá* eső 18 részén határoztuk meg. A kiegyenlítődési periódus után dózis-hatás görbét vettünk' fel, amely a xilazinnak, az ondóvezeték elienoldali részének egyszeri impulzus hatására tör- 5 ténő összehúzódás csökkenését ábrázolja. A posztszinaptikus a-adrenerg receptor gátlást a patkány ondóvezetékének mellékherei szakaszát vizsgálva állapítottuk meg. A kiegyenlítődési periódus után dózishatás 10 görbét vettünk fel a fenilefrinnek az ondóvezeték összehúzódó képességére gyakorolt hatására vonatkozóan. 15. példa 15 Trombocita-aggregáció gátlásának vizsgálata. Vér-trombocitákat szokványos módon öszszegyűjtöttünk és aggregométer-küvettába vagy a vizsgálandó gátlóanyag jelenlétében 20 vagy kontrollként ennek jelenléte nélkül inkubáltuk. Ezután megvizsgáltuk a vegyületeknek a trombociták- aggregációjára kifejtett hatását. A mintákat kiértékeltük aszerint, hogy a vizsgálandó anyag hozzáadása 25 után van-e lemaradási periódus, milyen az aggregációs görbe lefutása és hol van az aggregációs görbe maximuma a kontrolihoz képest. Az IC50 értéket, vagyis az 50%-os gátlásnak megfelelő koncentrációt a megfelelő 30 dózisgörbe inflekciós pontjából számoltuk ki. 16. példa Szem belső nyomására kifejtett hatás vizsgálata 35 A vizsgálandó anyagot nátrium-klorid-oldatban feloldottuk és a szemet ezzel az oldattal topikálisan kezeltük. A szem belső nyomását mértük közvetlenül a kezelés előtt, majd később meghatározott időközökben. A 40 nyomás mérését szondával végeztük, amely a szaruhártya felületén egy kis terület kisimításához szükséges erőt méri (Moses, R.A.; Tr. Am. Acad. Opht. and Otol., 1962. január-febrűári közlemény 88—95. oldalon ismertetett módszer). 45 A 16—19. példákban a vizsgált 1. számú vegyület 3-metoxi- 12-metánszulfonil-5,6,8a,- 9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino- 50 [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid. 17. példa Patkányok szexuális magatartására kifejtett hatás vizsgálata. 55 A vizsgálat során P. Soderstèn, D.A. Damassa és E.R. Smith: Hormones and Behaviour, 8, 320—334 (1977), „Sexual Behaviour in Developing Male Rats" (Fiatal hím patkányok szexuális magatartása) közleményben ismertetett módszerét alkalmaztuk. 60 Vizsgálati módszer: Szexuálisan érintetlen, 200—250 mg-os hím patkányokat kettesével ketrecekben helyeztünk el olyan szobában, ahol normál világítási ciklust alkalmaztunk, vagyis a világítást reggel 5 órakor kezd- 65 tűk és este 7 órakor fejeztük be. 34
