199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199469 B -oldattal addig keverjük, amíg a só teljesen fel nem oldódik. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Termékként (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridint kapunk. Op.: 165—166°C; hozam: 95%. Hasonló módon szabadíthatjuk fel valamennyi (1) általános képletű vegyület savaddíciós sóiból a megfelelő szabad bázisokat. 6.A) példa (—)-12-metanszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1 ,- 12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-gj[ 1,6] naftiridin savaddíciós sóinak egymásba történő átalakítása. 1,0 g (± )-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,- 1 l,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1- -gj [ 1,6] naftíridin-acetátot 50 ml 5 n vizes sósav-oldatban oldunk, majd az oldatot szárazra bepároljuk. A kapott terméket etil-acetátban szuszpendáljuk, szűrjük, majd levegőn szárítjuk és ezután metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Termékként (±)-12- -metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,13,- 13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidrokloridot kapunk, hozam: 90%. Hasonló módon, de sósav helyett más savak, például kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonló savak alkalmazásával állítjuk elő valamennyi (1) és (2) általános képletű vegyület más savaddíciós sóit. 6. B) példa (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6]naftiridin savaddíciós sóinak egymásba történő átalakítása. 1,0g (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin-acetátot 50 ml 5 n vizes sósav-oldatban oldunk, majd az oldatot szárazra bepároljuk. A kapott terméket etil-acetátban szuszpendáljuk, szűrjük, levegőn szárítjuk, majd metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Termékként (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,t0,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftaridin-hidrokloridot kapunk. Hasonló módon, de sósav helyett más savak, például kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonló savak alkalmazásával állítjuk elő valamennyi (1) ‘általános képletű vegyület más savaddíciós sóit. 7. példa 3,64 g (10 mmól) 3-metoxi-12-metánszulfoni l-5,6,8aa,9,10,1.1,12,12aa, 13,13aa-dekahidroizokino[2,1-g] [l,6]naftiridin-8-on, 1,52 - g (40 mmól) nátrium-bór-hidrid és 100 ml tetrahidrofurán elegyét 10°C hőmérsékletre hűtjük és 7,4 ml (8,5 g, 60 mmól) bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig 31 forraljuk visszafolyatás közben, majd 20°C hőmérsékletre hűtjük és 100 ml n sósavoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékhoz 6 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk 12 pH-érték eléréséig. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon 3,56 g 3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin-hidrokloridot (az elméleti hozam 92%-a) kapunk; op.: 265—266°C. A 8—13 példákban hatóanyagként a (8aR,- 12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,- 8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin-hidrokloridot tüntetjük fel, azonban hatóanyagként más (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit is alkalmazhatjuk. 8. példa Gyógyszerkészítmény orális kezeléshez A készítmény összetétele % tömeg/tömeg Hatóanyag 20% Laktóz 80% A két komponenst megőröljük, összekeverjük és 100—100 mg anyagot kapszulákba töltjük; egy kapszula körülbelül a teljes napi adagot tartalmazza. 9. példa Gyógyszerkészítmény orális kezeléshez A készítmény összetétele % tömeg/tömeg 32 Hatóanyag 20,0% Magnézium-sztearát 0,9% Keményítő 8,6% Laktóz 79,6% PVC (polivinil-pirrolidin) 0,9% A fenti komponenseket összekeverjük és oldószerként metanol alkalmazásával granuláljuk. A granulátumot ezután szárítjuk és 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk belőle. 10. példa Gyógyszerkészítmény parenterális kezeléshez (IV) A készítmény összetétele % tömeg/tömeg Hatóanyag 0,25 g Propilén-glikol 20,0 g Propilén-glikol 400 20,0 g Poliszorbát 80 1,0 g 0,9%-os nátrium-klorid-oldat 100 ml-ig A hatóanyagot propilén-glikol, polietilén-glikol 400 és poliszorbát 80 alkalmazásával oldjuk, majd keverés közben az i.v. oldatot 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal 100 ml-re kiegészítjük. A kapott oldatot 0,2 mikronos membránon szűrjük és steril körülmények között csomagoljuk. 11. példa Végbélkúp készítése 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
