199468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 HU 199468 B D. példa 4t9-dihidro-4-(klór-karbonil)-3-metil-10H--tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-on 8,2 g (0,036 mól) 4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-ont szuszpendálunk 365 ml diklór-metánban és 40 ml (0,08 mól) 20%-os toluolos foszgénoldat hozzáadása után 7 napig keverjük szobahőmérsékleten. A kapott oldatot háromszor 80 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson megszabadítjuk az oldószertől. A kívánt vegyületet oszlopkrorrtatográfiásan, MN-Kieselgel 60-on (0,062—0,21 mm átmérőjű) eluálószerként diklór-metán:etil-acetát:petroléter = 5:5:4 térfogatarányú elegyét alkalmazva megszabadítjuk a kísérő vegyületektől. 6,1 g (58%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 238—239°C, R/-érték=0,77 (futtatószer diklór-metán:etil-acetát:petroléter = =5:5:4 térfogatarányű elegye). Hasonlóképpen kapjuk a következő vegyületeket is: 4.9- dihidro-4- (klór-karbonil ) -10H-tieno[3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-on (olvadáspontja acetonitrilből kristályosítva 244— 245°C, bomlik), 4.9- dihidro-4- (klór-karbonil) -l-metil-10H-tieno [3,4-b] [15]benzodiazepin-10-on (olvadáspontja kloroformból kristályosítva 235— 236°C), 4.9- dihidro-4-(klór-karbonil ) -1,3-dimetil-lOH-tieno[3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-on (amorf habos termék, amelyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább), 4.9- dihidro-3-klór-4-( klór-karbonil) -10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on (olvadáspontja etanolból kristályosítva 238— 240°C), 4.9- dihidro-4-(metoxi-karbonil) -3-metil- 10H-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-ont 4.9- dihidro-3-metil-10H-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-onból és klór-szénsav-metilészterből, 4.9- dihidro-4-(benzil-oxi-karbonil)-3-metil-10H-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-ont 4.9- dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-onból és klór-szénsav-benzilészterből. E. példa 5,11 -dihidro-11 -(klór-karbonil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4] -benzodiazepin-6-on 158,3 g (0,75 mól) 5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on 3 liter dioxánnal készített szuszpenziójához 45 perc alatt hozzácsöpögtetünk 730 ml (1,46 mól) 20%-os toluolos foszgénoldatot és ezután még 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, összekeverjük 1,5 1 vízzel, még 2 órát keverjük szobahőmérsékleten és a kapott csapadékot leszívatjuk. A terméket vízzel alaposan mossuk és légkeringtető szárítószekrényben szárítjuk, így 178,8 g (87%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 239—240°C. F. példa 5,1 l-dlhidro-9-klór-l l-(klór-karbonll)-6H-pirldo- [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on 11,6 g (0,0472 mól) 5,ll-dihidro-9-kiór-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on 450 ml vízmentes dioxán és 6,4 ml (0,08 mól) piridin keverékével készített szuszpenzióját 45°C-on 20 perc alatt összekeverjük 47,1 ml (0,094 mól) 20%-os toluolos foszgénoldattal. A reakcióelegyet 2 órát keverjük 45°C-on, majd 4 órát 60°C-on. A keveréket még forrón szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott kristályos maradékot 100 ml dioxánban újra szuszpendáljuk, 2 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, újra bepároljuk, sok vízzel összekeverjük és leszívatjuk. Légkeringtetős szárítószekrényben végzett szárítással 265—267°C olvadáspontú terméket kapunk, amelynek R/-értéke = 0,70 (futtatószer diklór-metán :etil-acetát = 1:1 térfogatarányú elegye). Kitermelés: 12,0 g (83%). Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket is: 5.11 -dihidro-11 - (klór-karbonil) -7-fluor-6H -pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-11 - (klór-karbonil) -8-fluor-6H -pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on, 5.11- dihidro-11-(klór-karbonil)-9-fluor-6H -pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-11-(klór-karbonil) -8-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on; olvadáspontja 209—210°C (bomlik), R/-érték= =0,70 (futtatószer diklór-metán:etil-acetát = = 1:1 térfogatarányú elegye), kitermelés 92%. 5.11 -dihidro-8-klór-11 - (klór-karbonil) -6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on; olvadáspontja 216—220°C, R/=0,78 (futtatószer diklór-metán :etil-acetát =1:1 térfogatarányú elegye), kitermelés 72%, 5.11- dihidro-11-(klór-karbonil )-8-etil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on; olvadáspontja 206—208°C, R/-érték = 0,69 (futtatószer diklór-metán:etil-acetát:metanol:ciklohexán.tömény ammónium-hidroxid oldat = =54,5:37:4:5:0,5 térfogatarányú elegye), kitermelés 80%. 5.11 -dihidro-11-.(klór-karbonil) -9-metil-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on; R/=0,70 (futtatószer diklór-metán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye), 5.11 -dihidro-8-bróm-9- (klór-karbonil) -6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on; R/= =0,75 (futtatószer diklór-metán :etil-acetát= = 1:1 térfogatarányú elegye), illetve Rp=0,80 (futtatószer diklór-metán :etil-acetát:metanol: :ciklohexán:tpmény ammónium-hidroxid oldat = 59:25:7,5:7,5:1 térfogatarányú elegye), 4-(klór-karbonil)-1,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidropirazolo [4,3-e] pirido [3,2-b] [ 1,4] diazepin-10-on; olvadáspontja acetonitrilből kristályosítva 208—212°C, kitermelés 70%, 6.11- dihidro-11-(klór-karbonil)-5H-pirido-‘ [2,3-b] [l,5]benzodiazepin-5-on; olvadáspontja 246—247°C, kitermelés 85%, 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
