199468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199468 B C jelű vegyületek egyértelműen előnyösebbek hatékonyság szempontjából az X és Y jelű vegyületeknél. A Z jelű atropin egy ismert nem-szelektiv antimuszkarinikum és ezek között a modellezési körülmények között fordított szelektivltási arányt mutat. A megnevezett vegyületek kiválóan reszorbeálódnak, mivel perorális és intravénás dózisuk egymáshoz viszonyított aránya kicsi. Minél kisebb a perorális EDS0-érték aránya az intravénás- ED50-értékhez képest, annál jobb a hatóanyag reszorbeálhatósága. Az V. táblázat mutatja az előnyben részesített kötődést a szív receptorain (pitvar/kamra). Az A, B és C jelű vegyületek határozott hatáserősség növekedést mutatnak a szíven az X és Y jelű vegyületekkel szemben. Ez egy vagális ritmusszabályozónál jelentős terápiás előny. Ezt a hatékonyságnövekedést sikerült úgy elérni, hogy megtartottuk a használható szelektivitási margót is az exokrin mirigyekre kifejtett hatástól, amint az a könnymirigytek lDM-értékének a szívpitvar ID50-értékéhez való arányából látható. A Z jelű aprotin ezzel szemben nem szelektív. A találmány szerint előállított vegyületek továbbá jól tolerálhatok, így a farmakológiái vizsgálatoknál alkalmazott legmagasabb dózisok esetében sem figyeltünk meg semmilyen toxikus mellékhatást. Valamennyi (I) általános képletű vegyület kifejezetten stabil a hidrolízissel szemben. Ezáltal lehetséges tárolásálló, parenterális beadásra szánt oldatok előállítása. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük. Amennyiben mást nem adunk meg, a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat Macherey-Nagel, Polygrarn S1L G/UV254 előre felvitt réteggel rendelkező műanyag vékonyrétegkromatográfiás lemezeken végezzük. A kiindulási anyagok előállítása A. példa 5,ll-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] -benzodiazepin-6-on 155,7 g (1,21 mól) 2-klór-3-piridin-amin 417 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 150,0 g (1,34 mól) kálium-t-butanolátot adunk és 40°C reakcióhőmérsékleten 15 percig keverjük. A kapott sötét oldatba 10 perc alatt belecsöpögtetjük 218,0 g (1,22 mól) 2-amino-5-etil-benzoesav-metilészter 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, ezután a keveréket még 40 percre 50°C-ra melegítjük. Hagyjuk kihűlni, 1 liter jeges vízbe keverjük és pH-ját 20%-os vizes sósavoldattal 6-ra állítjuk be. A kapott kristálykását leszívatjuk, majd 1 liter vizes ammónium-hidroxid oldatban szuszpendáljuk és újra leszívatjuk. Légkeringtetős szárítószekrényben végzett szárítás után színtelen kristályokat kapunk, amelyeknek olvadáspontja 145—147°C; R/-érték=0,9 (futtatószer diklór-metán: etil-acetát:metanol:ciklohexán:vizes 25 ammónium-hidroxid oldat = 59:25:7,5:7,5:1 térfogatarányú elegye); kitermelés 270,5 g (81%); az anyagot további tisztítás nélkül közvetlenül tovább reagáltatjuk. 160.0 g (0,58 mól) kapott 2-amino-5-etil-N- (2-klór-3-piridinil) -benzamidot feloldunk 256 ml szulfolánban és keverés közben 20 percre 170°C-ra hevítjük. Hagyjuk kihűlni, összekeverjük 1 liter acetonitrillel, a kapott kristálykását leszivatjuk és 50 ml acetonitrillel, majd 100 ml tömény ammónium-hidroxid oldattal mossuk. Forró 70%-os ecetsavból átkristályositjuk és légkeringtetős szárítószekrényben végzett szárítás után 114,0 g (48%) fakósárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 232—234°C, Rf-érték — 0,78 (futtatószer diklór-metán:etil-acetát = 1:1 térfogatarányú elegye). B. példa 5.11 -dihidro-8-bróm-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on 8,2 g (0,0251 mól) 2-amino-5-bróm-2-(2- -klór-3-piridinil) -benzamid (olvadáspontja acetonitrilből átkristályosítva 187—188°C; előállítása az A példával analóg módon 2- -klór-3-piridin-aminból és 2-amino-5-bróm-benzoesav-metilészterből 83% -os kitermeléssel), 16 ml sziilfolán és 0,3 g tömény kénsav keverékét nitrogénátáramoltatás és keverés közben 3 órára 140°C reakcióhőmérsékletre hevítjük. Lehűtés után a keveréket 150 ml jeges vízbe öntjük, a kicsapódó reakcióterméket leszűrjük és Kieselgel-en (0,21—0,50 mm átmérőjű) kromatografálva, eluálószerként diklór-metán:ciklohexán:etil-acetát = 17:66: :17 térfogatarányú elegyét alkalmazva megszabadítjuk a melléktermékektől. Dimetil-acetamidból és acetonitrilből átkristályosítva 4,4 g (60%) enyhén sárgás kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 338—340°C. C. példa 5.11 -dihidro-9-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on 127.0 g (0,485 mól), az A példával analóg módon 2-klór-piridin-aminból és 2-amino-4- -metil-benzoesav-metilészterből [vö. Mayer, F., Schulze, R.: Ber. dtsch. chem. Çes., 58, 1465, (1925)] előállított 2-amino-N-(2-klór-3- -piridinil) -4-metil-benzamidot (olvadáspontja 150—152°C) szuszpendálunk 500 ml szulfolánban és 1,4 ml tömény kénsav hozzáadása után keverés közben 3 órára 130°C-ra hevítjük. Hagyjuk 80°C-ra hűlni, összekeverjük 500 ml toluollal és a keveréket szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakán át. A kapott kristályokat leszívatjuk, 0,75 1 diklór-metánban szuszpendáljuk, még egyszer leszívatjuk és diklór-metánnal alaposan mossuk. Légkeringtetős szárítószekrényben végzett szárítás után 70,2 g (64%) egészen enyhén sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 286—288°C és amelyet további tisztítás nélkül reagáltatunk tovább. 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
