199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199466 B fáton megszárítjuk és celit segédanyagon leszűrjük. A szűrletet 3/4 óra alatt szobahőmérsékleten imidazolidhez adjuk, amelyet pikolinsav (1,23 g, 0,01 mól) 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához l,l’-karbonil-diimidazol (1,69 g, 0,01 mól) részletekben! hozzáadásával és szobahőmérsékleten való 4 óráig történő keveréssel állítunk elő. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot tetrahidrofuránban oldjuk és éterrel hígítjuk. A felúszó folyadékot a kivált sötét olajról dekantáljuk, majd bepároljuk. A maradékot forrásban lévő vízben oldjuk és az oldatot leszűrjük, majd beoltjuk és hagyjuk kristályosodni a terméket. 0,68 g kívánt terméket kapunk, op.: 95—96°C. Elemanalízis a C15HI6N404 képlet alapján: számított: C 59,99; H 5,37; N 18,66; mért: C 59,57; H 5,35; N 18,58. 7. Előállítás N- [2-((2-Amino-2-oxo-etil)-amino)-3-piridinil] -2-piridin-karboxamid 1,23 g (0,01 mól) pikolinsav 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatán nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül és eközben részletekben 1,62 g (0,01 mól) l.l’-karbonil-diimidazolt adagiunk hozzá. A reakcióelegyet 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd részletekben 1,66 (0,01 mól) 2-((3-amino-2- -piridinil)-amino)-acetamid acetonitrilben készült oldatát adagoljuk az imidazolid oldathoz és a keverést éjjelen át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradék állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot diklór-metánnal mossuk és leszűrjük. A szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk és több részlet kristályosított terméket kapunk, amelyeket egyesítünk, majd etil-acetátból ismét átkristályosítjuk. 0,52 g címbeli terméket kapunk, op.: 188— 190°C (bomlik). Elemanalízis a C13H13N502 képlet alapján: számított: C 57,26; H 4,83; N 25,81 ; mért: C 57,41 ; H 4,76; N 25,66. 8. Előállítás N- [3-(((4-Klór-2-piridinil)-karbonil)-amino>-2-piridinil] glicin etil-észter 7,38 g (0,06 mól) 4-klór-pikolinsav és 29 ml tionilklorid 50 ml benzolban készült elegyét 3—4 óráig visszafolyás mellett forraljuk, majd bepároljuk és az oldószert, valamint a felesleg tionilkloridot eltávolítjuk. A maradékot benzollal azeotrop desztillációval kétszer tisztítjuk és a nyers folyékony maradékot tisztítás nélkül tovább felhasználjuk. , Eközben 11,25 g (0,05 mól) N-(3-nitro-2- -piridinil)-glicin etil-észter 160 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával, 1 óráig, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyet nátriumszulfáton megszárítjuk és celit segédanyagon leszűrjük. 13 8 A fenti szűrletben található N- (3-amino-2- -piridinil)-glicin etil-észterhez egyidőben hozzácsepegtetjük a nyers fenti 4-klór-pikolinoil-kloridot és 5,55 g (0,055 mól) trietil-amint. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük. A tetrahidrofurános szűrletet 50 g florisillel kezeljük, leszűrjük, majd szárazra pároljuk. A kapott sötét olaj 4 g-ját oldjuk 500 ml hexánban és az oldatot a kristályosodás megindítására beoltjuk. A kivált csapadékról a hexánt dekantáljuk és a maradékot diklór-metán és hexán elegyében oldjuk. Az oldatot florisillel kezeljük, majd bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet hexánból kristályosítunk. A szilárd anyagot leszűrjük és nagyvákuumban szobahőmérsékleten megszárítjuk. 0,9 g kívánt terméket kapunk, op.: 78—80°C. Elemanalízis a Ci5H15N403Cl képlet alapján: számított: C 53,82; H 4,52; N 16,74; mért: C 53,81; H 4,51; N 16,90. 9. Előállítás N- [3-((4-Metoxi-benzoil)-amino)-2-piridinil] - -glicin etil-észter 64.4 g (0,286 mól) N-(3-nitro-2-piridinil)-glicin etil-észter 900 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 2 literes Parr hidrogénezőben 6,5 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával 1 óráig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyet magnéziumszulfáton megszárítjuk és celiten leszűrjük. A szűrlet 235 ml-es részletét használjuk fel a reakcióban. A fenti szűrlethez keverés közben, nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten párhuzamosan 9,72 g (0,057 mól) p-anizoil-kloridot és 6,33 g (0,063 mól) trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet 30 g florisillel kezeljük. Ezután szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyag felét tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot vízzel hígítjuk. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a kivált világos zöld csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot aktív szénnel derítjük, leszűrjük celit segédanyag alkalmazásával. A tetrahidrofurános oldatot, petrol-éterrel hígítjuk. Kristályos anyag válik ki, amelyet leszűrünk petrol-éterrel mosunk és szobahőmérsékleten nagyvákuumban megszárítunk. 2,8 g kívánt terméket kapunk, op.: 130— 131°C. Elemanalízis a C,7Hl9N304 képlet alapján: számított: C 62,00; H 5,81; N 12,76; mért: C 62,14; H 5,89; N 12,61. 10. Előállítás N- [3-((2-Klór-benzoil)-amino)-2-piridinil] - -glicin etil-észter 64.4 g (0,268 mól) N-(3-nitro-2-piridinil)-glicin etil-észter 900 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 2 liter Parr hidrogénezőben 6.5 & 5%-os aktív szénre felvitt palládium 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
