199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
51 HU 199466 B 37. példa 2-(3-Klór-fenll)-3H-itnldazo[4,5-b]plridln-3--acetamid 8,7 g (0,029 mól) N-[2-((2-amino-2-oxo•etil)-amino)-3-piridinil] -3-klór-benzamid és 200 ml etilénglikol szuszpenzióját 40 percig 190°C-ra melegítjük. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és leszűrjük. A szűrtetet vízzel hígítjuk, amikor csapadék válik ki. A keveréket hűtőszekrényben lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk es éjjelen át szobahőmérsékleten, majd 6 óráig 60°C-on nagyvákuumban szárítjuk. Ezután a mintát metanol/víz (kb. 40/60) oldószerelegyből átkristályosítjuk és lehűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten éjjelen át nagyvákuumban szárítjuk. A mintát éjjelen át 6Ó°C-on nagyvákuumban újra megszárítjuk és 5,48 g (66%) címbeli vegyületet kapunk, op.: 245—247°C. Elemanalízis a CMHuN4OCI képlet alapján: számított: C 58,65; H 3,87; N 19,54; mért: C 58,44; H 3,86; N 19,56. 38. példa 2-(4-Klór-fenll)-3H-imldazo[4,5-bj pirldin-3- -propionsav etilészter 14,5 g (0,042 mól) 3- {(3- ( (4-klór-benzoil) - -amino)-2-piridinil)-aminoj -propánsav etilésztert üvegedényben Wood fémfürdő alkalmazásával 5,25 percig 202—205°C-ra melegítünk. A maradékot silikagél oszlopon (400 g) 5% metanol (95%) toluol eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradék olaj állás közben kristályosodik (10,7 g). A termék 3 g-ját metanol-víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten éjjelen át nagyvákuumban szárítjuk. 1,45 g (kb, 37%) címbeli vegyületet kapunk, op.: 57—59°C. Elemanalízis a C17HI6N302C1 képlet alapján: számított: C 61,91; H 4,89; N 12,74; mért: C 62,07; H 4,92; N 12,88. 39. példa 2-(3-Bróm-fenil)-3H-lmldazo[4,5-bj plridln-3-ecetsav etilészter 0,080 mól frissen előállított 3-bróm-benzoil-klorid 30 ml diklór-metános oldatát 14,4 g (0,075 mól) N-(3-amino-2-piridinil)-glicin etilészter 100 ml száraz tetrahidrofurán és 100 ml száraz diklór-metánban készült, hűtött (10—15°C) kevert oldatához csepegtetjük, miközben párhuzamosan 8,1 g (0,080 mól) trietil-amin 30 ml diklór-metánban készült oldatát is beadagoljuk. A reakcióeiegyet 16 óráig szobahőmérsékleten kever-Í*ük, majd leszűrjük és a szűrletet vákuum-' an bepároljuk. A maradékot 250 ml diklór-metánban oldjuk, 50 ml vízzel, 2X50 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd 2X50 mf vízzel mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (21 g) étanolban oldjuk es forró alátéten melegítjük, hogy átkristályosítsuk. Az etanolt elpárologtatjuk, majd a hevítést addig folyatatjuk, hogy a ciklo-dehidratálás megtörténjen. Az olvadékot lehűtjük és 200 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot florisillel kezeljük, leszűrjük, a florisolt diklór-metán-tetrahidrofurán elegygyei mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropanol-izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk. 6,6 g (24%) terméket kapunk. A termék 1,6 g mintáját diklór-metánban oldjuk és az oldatot ismét florisillel kezeljük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanol-izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk és 1,0 g fehér, szilárd terméket kapunk, op.: 87—90°C. Elemanalízis a C,6HMN3Ó2Br képlet alapján: számított: C 53,35; H 3,92; N 11,67; mért: C 53,60; H 3,94; N I 1,92. 40. példa 2-(4-Klór-fenil)-3- |2r(4-morfollnll)-2-oxo-etilj -3H-imidazo (4,5-b) piridin 5,96 g (0.0208 mól) 2- (4-klór-fenil)-3H-imidazo J4,5-b)piridin-3-ecetsav, 3,37 g (0,0208 mól) l,t'-karbonil-diimidazoI és 100 ml száraz tetrahidrofurán kevert szuszpenzióján át 3 óráig szobahőmérsékleten nitrogéngázt buborékoltatunk. A kapott oldathoz 1,81 g (0,0208 mól) morfolin 10 ml tetrahidrofuránban'készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a kristályos maradékot vízben szuszpendáljuk. A szilárd anyagot* leszűrjük és 5,35 g (72%) terméket kapunk. A terméket 95%-os etanolbói átkristályosítjuk és 4,9 g fehér pelyhes terméket kapunk, op.: 2I3-2I6°C. Elemanaíízis a C|gHl7N202Cl képlet alapján: számított: C 60,59; H 4,80; N 15,70; mért: C 60,84; H 4.84; N 15,94.' 41. példa 2-(4-Klór-fenil)-N- [2-(dimetil-amlno)-etilJ-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-acetamid 4,50 g (0,0157 mól) 2- (4-klór-fenil) -3H-imidazo [4,5-bJ piridin-3-ecetsav, 2,54 g (0,0157 mól) 1,1 ’-karbónil-diimidazo) és 100 ml vízmentes diklór-metán kevert szuszpenzióján 2 óráig szobahőmérsékleten nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül. A reakcióelegyhez 1,50 g (0,0170 mól) N.N-dimetil-etilén-diamin 10 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten' keverjük. A diklór-metános oldatot 2X30 ml vízzel, 2X30 ml 5%-os nátrium-hidroxid oldattal, majd 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot (4,5 g) izopropanolból átkristályosítjuk és 3,5 g (62%) fehér pelyhes terméket kapunk, op;: 195— 196,5°C. 52 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
